178523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-kinazolin-származékok előállítására
5 178523 6 génatomjának acilezése csak erőteljesebb körülmények között hajtható végre. Ezért az acilezést általában 80 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, s előnyösen valamely 1—4 szénatomos karbonsav anhidridjét hasz- 5 náljuk. Ha az (I) általános képletű 5,6-dihidro-pirazolo[l,5-c]kinazolin-származék 1-es helyzetben amino-csoportot tartalmaz, az viszonylag könnyen acilezhető valamely 1-4 szénatomos karbonsav aktív10 acilező származékával. Az acilezést előnyösen karbonsavanhidriddel vagy karbonsavhalogeniddel végezzük, adott esetben piridin jelenlétében, célszerűen 20—50°C-on. Ilyen körülmények között az 1-amino-csoport szelektíven is acilezhető, a 6-os15 helyzetű nitrogénatom helyettesítés®, nélkül. A (II) képletű 5-(o-amino-fenil>4-nitro-pirazolt 4-klór-3-nitro-kinolinból állíthatjuk elő Alberi módszerének adaptálásával [Gazz. chim. ital., 87, 772 (1957)]. 20 Az (I) általános képletű vegyületek számos farmakológiái teszten mutattak biológiai aktivitást. A talált hatások közül a legjelentősebb/a fájdalomcsillapító, a gyomorsav-szekréciógátló és a perisztaltika-gátló hatás. 25 A vegyületek akut toxicitását 18—22 g súlyú fehér egereken vizsgáltuk perorális adagolással. A kapott LD5 o-értékeket az L fáblázat tartalmazza.-, >' 30 tó-*" I. táblázat Toxicitás 35 Vegyidet (példa száma) LDS0 p.o. mg/kg 1. 2000 3. 2000 5. 2000 9. 2000 27. 2000 31. 2000 33. 2000 34. 2000 35. 2000 36. 1800 A vegyületek fájdalomcsillapító hatását az ecetsav-writhing teszt alkalmazásával vizsgáltuk egéren. 0,4 ml 0,5%-os ecetsav ip. beadása után 5 és 10 perc között számoltuk a writhing-reakciókat, és az 55 5 perc alatti writhing-számot a kontroll érték százalékában fejeztük ki. Az állatokat az ecetsav beadása előtt 1 órával kezeltük a vizsgálandó vegyülettel, illetve a hatóanyag nélküli vivőanyaggal, perorálisan. A kapott eredményeket a II. táblázat- 60 ban tüntetjük fel, amelyben megadjuk az ED50 és a terápiás index értékét, összehasonlító anyagként paracetamolt [p-hidroxi-acetanilid] és fenilbutazont [4-butil-l,2-difenil-pirazoHclin-3,5-dion] alkalmaztunk. SS II. táblázat Fájdalomcsillapító hatás Vegyület ED50 p.o. Terápiás (példa száma) mg/kg index 1. 50 40 3. 400 5 27. 400 5 31. 400 5 33. 400 5 34. 25 80 35. 400 5 paracetamol 180 2,8 fenilb utazón 60 16.6 A gyomorsavszekréció befolyásolását CFY törzsjelű, 170—260 g súlyú, mindkét nembeli, éheztetett patkányokon vizsgáltuk Shay módszerével [Gastroenterology, 5, 43 (1945)]. A kapott ED50 és terápiás index értékeket a III. táblázat tartalmazza. III. táblázat Gyomorsav-szekréció gátlása Vegyület EDs o Terápiás (példa száma) mg/kg index 1. 200 10 5. 50-100 20-40 27. 50-100 20-40 33. 200 10 35. 200 10 36. 50-100 18-36 A vegyületek antiperisztaltikus hatását Stickney és munkatársai módszerével egéren vizsgáltuk. A vizsgált vegyidet különböző dózisait 60 perccel a 10%-os szénszuszpenzió beadása előtt, orálisan adtuk be. Az állatokat 20 perccel a szénszuszpenzió adagolása után leöltük, és mértük a vékonybél teljes hosszát, valamint a szénnel telt vékonybél hosszát. Egy-egy vizsgált dózishoz 10 egeret használtunk fel. összehasonlító anyagként papaverint [ l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin] alkalmaztunk. A kapott eredményeket a IV. táblázatban foglaljuk össze. Az (I) általános képletű új pirazolo-kinazolin-származékokat vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok és adott esetben további biológiailag hatásos szer/szerek alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Célszerűen orálisan beadható gyógyszerformákat, így tablettát, kapszulát, drazsét, oldatot, szuszpenziót stb. vagy parenterálisan beadható gyógyszerformákat, így steril oldatot vagy szuszpenziót állítunk m, -3
