178519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3 benzodiazepin (+)-enantiomerjének (-) enantiomerré alakítása
MAGYAR NÉPKÖZTARSASAG SZABADALMI LEfRAS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 178519 0 Bejelentés napja: 1978. XII. 22. (EE-2616) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 243/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1981. IX. 28. Megjelent: 1983. III. 31. HIVATAL Feltalálók: Szabadalmas: dr. Tőke László vegyészmérnök, dr. Fogassy Elemér vegyészmérnök, dr. Ács EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Mária vegyészmérnök, Bencsik Péter vegyésztechnikus, Budapest Budapest Eljárás az l-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,&-dimetoxi-4- -metil-5H-2,3-benzodiazepin (+) enantíomerjének (—) enantíomerré alakítására 1 A találmány tárgya eljárás l-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil- 5H-2,3-benzodiazepin (a továbbiakban: tofizopam) (+) enantíomerjének (—) enantíomerré alakítására. A tofizopam előnyös pszichovegetatív regulátor. 5 Előző kutatásaink során megállapítottuk, hogy a racém tofizopam rezolválható. Az enantiomerek előállítása céljából a racém tofizopam vízzel és valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel készült oldatá- 10 hoz rezol válószert, előnyösen optikailag aktív savat (pl. dibenzoíl-d-borkősavat) adunk. A kristályosán kiváló enantiomer-sót szűrjük, hozzá és az anyalúghoz külön-külön vizet, és adott esetben vízzel nem elegyedő szerves oldószert (pl. kloroformot) adunk. 15 Ezután lúgot adunk az elegyhez, a vizes és nemvizes fázist, illetve adott esetben a kivált enantiómért elkülönítjük, a vizes anyalúgot tetszés szerinti alkalommal extraháljuk, a megfelelő fázisokat egyesítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a kapott enantiomere- 20 két összegyűjtjük. Azt is megállapítottuk, hogy a (—) konfigurációjú enantiomer, amely két ellentétes foigatású konformer formájában jelentkezik, jelentősen jobb hatású, mint a (+) enantiomer, amit az alábbi hatás-adatok igazolnak: 25 Motflitás-gátlás egéren: (EDS0 mg/kg) (-) enantiomer 34 (+) enantiomer: 56 30 2 Fájdalomcsillapító hatás egéren (Ed5 0 mg/kg) (-) enantiomer: 85 (+) enantiomer: 400 Ezért szükséges a kevésbé hatásos izomer átalakítása (—) enantíomerré. Az átalakítás azonban csak racemáton keresztül valósítható meg, erre vonatkozó eljárás viszont az irodalomban eddig nem volt ismeretes. Munkánk során célul tűztük ki tofizopam-enantiomerek racemizálására, s ezáltal a (+) enantiomer (-) enantíomerré alakítására szolgáló eljárás kidolgozását. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a tofizopam-enantiomerek poláros oldószerben, bázikus katalizátor jelenlétében, szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten racemizálódnak. Egyszeri racemizációval általában nem közelíthető meg eléggé a racémösszetétel, de a kapott részlegesen racemizálódott anyag a kívánt enantiomer-arány eléréséig azonos módon ismételten racemizálható. Ezt a műveletet bármelyik, tetszőleges tisztaságú enantiomerrel legfeljebb 3 alkalommal kell megismételni. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy az átalakítandó tofizopam-enantiomert poláros oldószerben, célszerűen dimetil-formamidban, bázikus katalizátor, előnyösen kálium-tercier-butoxid jelenlétében, 20-150 °C, előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten racemizáljuk, kívánt esetben a kapott, részlegesen racemizálódott anyagot a kívánt 178519
