178482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzo[1,4]-diazepin-származékok előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 178482 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY O Bejelentés napja: 1979. XII. 18. (BU-957) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 243/24 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. IX. 28. Megjelent: 1983. III. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Tőke László vegyészmérnök 23,5%, Dr. Bitter István vegyészmérnök Budapesti Műszaki Egyetem 23,5%, Nagyné Dr. Szakái Gyöngyi vegyészmérnök 23,5%, Dr. Petneházy Imre Budapest vegyészmérnök 23,5%, Dr. Rusznák István okleveles vegyész, 6%, Budapest Eljárás helyettesített benzo-[ l,4]-diazepin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű benzo-(l ,4-diazepin-származékok előállítására. A képletben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 halogénatomot jelent. Számos eljárás ismeretes a szakirodalomból ezek- 5 nek az értékes trankvilláns hatású vegyületeknek az előállítására. Ismeretes például olyan eljárás, amely szerint 2-amino-5-klór-benzofenonból indulunk ki. E vegyületből glicinészterrel alakítják ki a benzo-(l,4)-diazepin gyűrűt vízben egy bázis jelenlétében, 10 az acil-csoport nitrogénjét pedig oly módon alkilezik, hogy a gyűrűzáráskor kapott vegyületből előbb egy alkáli-alkoholáttal sót képeznek. Az eljárás hátránya, hogy a kevéssé reakcióképes csoportok között a gyűrűzárási reakció viszonylag magas 15 hőmérsékleten és vízmentes piridinben is csak lassan és csupán 60-70%os termeléssel játszódik le és eközben a gücinészter önkondenzációja is előrehalad. Az ezt követő alkilezés nátrium-alkoholát jelenlétében mintegy 80%-os termeléssel megy. Az 20 alkilezetlen tennék elválasztása a végterméktől igen bonyolult, győgyszerkönyvi tisztaságú hatóanyag előállítása ezen az úton rendkívül drága (a piridin regenerálása és abszolutizálása üzemi körülmények között költséges és hosszadalmas folyamat). 25 Az utólagos tisztítással járó nagy hozamcsökkenést megkísérelték a 2-amino-S-klór-benzofenon klóracetü-származékainak N-alkilezésével elkerülni. A 73 32 853/1973 számú japán szabadalmi leírás szerinti a 2-klóracetamino-5-klór-benzofenont di- 30 2 metilszulfáttal is lehet metilezni, ha savmegkötőként tömény vizes alkálihidroxidot használnak. Az eljárás azzal a hátránnyal jár, hogy ilyen körülmények között a homogén reakcióban nem kerülhető el a hidrolízis, ami nemcsak a hozamot csökkenti, hanem nehezen eltávolítható melléktermékek képződéséhez is vezet. A találmány célja, hogy eljárást biztosítson az (I) általános képletű vegyűletek nagy hozammal és nagy tisztaságban való előállítására az ismert eljárások hátrányai nélkül. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a fenti célt könnyen elérhetjük, ha a megfelelően szubsztituált 2-klór-acetamino-benzofenon N-alkilezését többfázisú reakcióelegyben hajtjuk végre fázistranszfer katalizátorok jelenlétében. E felismerés alapján a találmány szerint egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti — egy RjX vagy (Ri)2S04 általános képletű vegyülettel, ahol Rj jelentése a fenti és X halogénatomot jelent, savmegkötőszer - előnyösen alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát - jelenlétében reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 jelentése a fenti, hexametüén-tetraminnal reagáltatjuk, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyidet és az R,X vagy (R1)2S04 általános képletű vegyidet reakcióját egy IV vagy V általános képletű katalizátor jelenlétében - az előbbi képletben R3, R^, R5 és R« egymástól függetlenül 1-20 szénatomos alkil-178482
