178469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő hatású új 2,6-diszubsztituált 2- fenilimino-imidazolidinek előállítására
9 178469 10 10. példa 2-(2-Klór-6-fluor-fenil-imino)-imidazolidin 2,04 g (0,01 mól) N-(2-klór-6-fluor-fenil)-izotiokarbamidot 1 ml (150%) etiléndiaminnal körülbelül 160 °-on 30 percig melegítünk. Lehűlés után a reakciókeveréket n sósavban feloldjuk, és 2 ízben 25- -25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat félretesszük. A vizes fázist 2 n nátriumhidroxid-oldattal beállított növekvő pH-értékeknél éterrel frakcionáltan extraháljuk. Az egységes éteres kivonatokat egyesítjük, kalciumszulfáton szárítjuk és éteres sósavat adunk hozzá. A cím szerinti vegyület hidrokloridja kristályos alakban kiválik. Leszívatjuk, kevés éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 0,2 g (8%). Olvadáspontja 242—245° 11. példa 2-(2-Etil-6-metil-fenil-imino)-imidazolidin 4 g (0,025 mól) 2-etil-6-metil-fenil-ciánamidot 8,1 g (150%) etiléndiamin-monotoluolszulfonáttal 50 ml amilalkoholban 5 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A víztiszta reakcióoldatot éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot n sósavban feloldjuk, az oldatlan anyagról leöntjük, és a sósavas oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal beállított növekvő pH-értékeknél frakcionáltan éterrel extraháljuk. A 7 éteres frakcióból (1 és 10pH-érték között) a terméket tartalmazókat egyesítjük. Az egyesített kivonatot szárítjuk, majd az étert vákuumban eltávolítjuk. A termék kristályosán válik ki. Kitermelés 0,6 g (11,8%). Olvadáspontja 121-126°. 12. példa 2-(2-Etil-6-metil-fenil-imino)-imidazolidin 8,12 g (0,04 mól) 2-etil-6-metilanilint 3,44 g etilénkarbamiddal (0,04 mól) és 25 ml foszforoxikloriddal 25 ml vízmentes toluolban 12 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket szárazra bepároljuk és a maradékot n sósavban feloldjuk. Ezután 2 n nátriumhidroxid-oldattal beállított növekvő pH-értékeknél frakcionáltan éterrel extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes éteres frakciókat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumbas szárazra bepároljuk. 0,65 g (8,0%) cím szerinti vegyületet kapunk. 13. példa 2-(2-Klór-6-fluor-fenil-imino)-imidazolidin a) l-Acetil-2-(2-klór-6-fluor-fenil-imino)-imidazolidin 10,0 g (0,069 mól) 2-klór-6-fluor-anilint 9,6 g (0,075 mól) l-acetil-imidazolidin-2-onnal 100 ml foszforoxikloridban 36,5 óra hosszat 50—55 -on keverünk. Ezután a foszforoxikloridot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot körülbelül 350 ml jeges vízhez keverjük. Szűrés után a szüredékhez jeges hűtés közben 5 n nátriumhidroxid-oldatot adva a cím szerinti vegyület kiválik. Leszívatjuk, jeges vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Kitermelés 13,0 g (73,7%). Olvadáspontja 126-129°. b) 2-(2-Klór-6-fluor-fenil-imino)--imidazolidin 10,0 g (0,039 mól) l-acetil-2-(2-klór-6-fluorfenilimino)-imidazolidint 3 ml tömény sósavval 150 ml metanolban 12 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. Az oldatlan anyagot kiszűrjük és az oldatot növekvő pH-értékeknél (n nátriumhidroxid-oldattal beállítva) frakcionáltan éterrel extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes éteres kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,6 g (7,2%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 134-138° 14. példa 2-(2-Etil-6-metil-fenil-imino)-imidazolidin 1,3 g (0,022 mól) etiléndiamin és 30 ml vízmentes benzol keverékéhez 20—25°-on hűtés és keverés közben lassan hozzáadjuk 6 g (0,022 mól) N,N’-di-(2-etil-6-metil-fenil)-karbodiimid 10 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd vákuumban bepároljuk. 7 g (99%) viszkózus, sárga olajat kapunk. Ebből 3 g-ot 1 óra hosszat vízsugárszivattyú vákuumában 220°-on melegítünk. Az anyag 2-(2-etil-6-metil-fenil-imino)-imidazolidinné ciklizálódik. A reakciókeverékhez metanolt adunk és a körülbelül 0,7 g oldatlan anyagot kiszűrjük. A metanolos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot híg sósavban feloldjuk. Az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal beállított növekvő pH-értékeknél frakcionáltan éterrel kirázzuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes éteres frakciókat egyesítjük, kalciumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A termék olvadáspontja 132-134°. Kitermelés 0,45 g (25%). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás magas vérnyomást csökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagául szolgáló I általános képletű, új diszubsztituált 2-fenilimino-imidazolidinek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben Z 2-etil-6-metil-fenil-, 2-klór-6-fluor-fenil-, 2,6-di(trifluormetil>fenil-, 2-klór-6-trifluormetil-fenil- vagy 2-fluor-6-trifluormetü-fenil-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z a fenti jelentésű, és X és Y egymástól 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
