178469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő hatású új 2,6-diszubsztituált 2- fenilimino-imidazolidinek előállítására
3 178469 4 A reakciót az X és Y szubsztituensek természetétől függően 0 és 200 °C között végezhetjük. Oldószerként poláris protikus, poláris aprotikus vagy nem-poláris oldószerek használhatók. Az X és Y szubsztituensektől függően a reakció oldószer nélkül is, magasabb hőmérsékleten végrehajtható. Ha X és Y közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, úgy a reakcóban ajánlatos savmegkötőszert alkalmazni. A reakció időtartama az alkalmazott alkotórészek reakcióképességétől függ, és néhány perc és több óra között változhat. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z a 2-klór-6-fluor-fenil-csoport kivételével a fenti jelentésű, egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z ebben az eljárásváltozatban megadott jelentésű — etiléndiaminnal vagy ennek sójával reagáltatunk. Ennél az eljárásnál magasabb, 60 és 180 °C közötti hőmérsékleten kell dolgozni. Oldószerre nincs szükség. Célszerű, ha a reagensként használt etiléndiamint, illetve ennek savaddíciós sóját fölöslegben alkalmazzuk. c) Egy IV általános képletű amint — ebben a képletben Z a fenti jelentésű — egy V képletű vegyük ttel reagáltatunk. Ennél az eljárásnál magasabb, 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten kell dolgozni. Oldószerként iners, nem-poláris oldószerek alkalmazhatók. d) Egy IV általános képletű anilint egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben az utóbbi képletben R” nukleofil kicserélhető csoportot, például halogén-, előnyösen klóratomot vagy metiltio-, metoxi- vagy hidroxilcsoportot és R’” hidrogénatomot vagy alifás acilcsoportot jelent. Amikoi a VII általános képletben R” hidroxilcsoportot képvisel, akkor előnyös, ha R’” acilcsoportot, például acetilcsoportot jelent. A IV általános képletű anilin és egy l-acilimidazolidin-2-on közötti ilyen esetben végbemenő reakciót célszerűen foszforoxiklorid jelenlétében, mérsékelten magas, 50 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama előnyösen több óra hosszat, esetleg több napig is tarthat. Az I általános képletű vegyületek előállítására ezután még az acilcsoportot hidrolizálás útján el kell távolítani, ezt legcélszerűbben úgy hajtjuk végre, hogy az 1-acilvegyületet kevés szénatomos alkoholban, például metanolban, visszafolyatás közben forraljuk. Ha a IV általános képletű anilineket 2-metiltio-2- -imidazolidinekkel vagy 2-klór-2-imidazolidinekkel reagáltatjuk, akkor magasabb, 100 és 180 °C közötti hőmérséklet alkalmazására van szükség. Oldószer használata nem okvetlen szükséges, de lehet alkalmazni. Oldószerként elsősorban poláris protikus és poláris, aprotikus oldószerek vehetők figyelembe. e) Egy VIII általános képletű karbodiimidet - ebben a képletben Z a fenti jelentésű - etiléndiaminnal vagy ennek sójával reagáltatunk. A karbodiimidet alkalmazó eljárásnál legcélszerűbbnek bizonyul az, ha iners oldószerben, például benzolban, szobahőmérsékleten és az oldószer ledesztillálása után magasabb, 100 és 200 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A kiindulási anyagként használt IV általános képletű új 2,6-diszubsztituált anilinek előállítása rendszerint az [A] vagy [B] reakcióséma szerint hajtható végre. Az [A] módszernél a benzoesavon kívül általában ennek izomerjei is keletkeznek, ezeket előnyösen kovasavgéloszlopon való kromatografálással különíthetjük el. A 2,6-di(trifluormetil)-anilin előállításánál közbülső vegyületként kapott 2,6-ditrifluormetilfenil-lítium szintézisét például G. Hallas és munkatársai [J. Soc. Dyers and Colourists, 86, 200 (1970)] írták le. Az egyes eljárásokban alkalmazott kiindulási vegyületek, illetve a reakció folyamán kapott közbenső termékek mind az így előállított IV általános képletű anilinekből származtathatók, és az irodalomban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. Például a VIII általános képletű karbodiimidek vagy a II általános képletű izocianid-kloridok a IV általános képletű anilinekből a [C] reakcióséma szerint állíthatók elő. A találmány szerinti új I általános képletű 2-fenilimino-imidazolidineket ismert módon fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzésre alkámas sav például a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hídrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminobenzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, etánfoszfonsav, 8-klórteofillin és hasonlók lehetnek. Az új vegyületeknek, valamint savaddíciós sóiknak értékes vérnyomáscsökkentő hatásuk van, ezért a magas vérnyomás különféle kórtüneteinek kezelésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek enterálisan vagy parenterálisan is beadhatók. Az egyszeri adag 0,1-80 mg, előnyösen 0,5-30 mg lehet. Az I általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat egyéb hatóanyagokkal együtt is lehet alkalmazni. Alkalmas gyógyszerkészítmények közé tartoznak példái a tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, vagy porok, ezek elkészítésére a szokásos gyógyszerészeti segéd- és vivőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat vagy csúsztatószereket vagy késleltetett hatást előidéző adalékanyagokat lehet felhasználni. Az I általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását állatkísérletekben, nyulakon vizsgáltuk, és az ismert, szerkezetileg közelálló, a fenilgyűrűben mono-, illetve diszubsztituált 2-fenilimino-imidazolidinek hatásával hasonlítottuk össze. A vizsgálati módszer szerint az állatokat 750mg/kg (i. p.) uretánnal és 30 ml/állat (i. v.) nembutallal narkotizáltuk, és vérnyomásukat közvetlenül az artéria carotis-ban mértük (Stetham-féle nyomásközvetítővel), és automatikusan feljegyeztük (Grass-féle poügráffal). A vizsgálandó vegyületeket intravénásán adtuk be. A kapott eredményeket a következő táblázatban összehasonlíthatóan ismertetjük. A megadott számadat annak a hatásos adagnak a mennyisége (mg/kg-ban), ami a vérnyomást 20Hgmm-rel csök5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
