178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
7 178461 8 Az eljárásban használható bázisok szervetlen és szerves bázisok. Szervetlen bázisok például egy gyenge sav, így a szénsav, az ecetsav, a foszforsav stb. ammónium- vagy alkálifémsói, továbbá valamely gyengén savas ioncserélő gyanta ammónium-formája és az ammónia. Szerves bázisok például a primer, szekunder vagy tercier aminok, amelyek 1-3 rövidszénláncú alkücsoporttal vagy hidroxialkücsoporttal rendelkeznek, továbbá aliciklusos aminok, így a piperidin és morfdin. A védőcsoport eltávolítását egyik módon úgy végezzük, hogy a védőcsoporttal rendelkező vegyületre alkoholos hidroxilcsoportot (-csoportokat) tartalmazó anyag jelenlétében oldószerben bázissal hatunk. Ennél a módszernél az alkalmazott bázis olyan szerves vagy szervetlen bázis, amely az alkoholos hidroxücsoporttal (-csoportokkal) rendelkező anyagban és az oldószerben is oldódúc, előnyösen olyan bázis, amely legalább egy bázikus nitrogénatommal rendelkezik, így ammónia, propilamin, dietilamin, trietilamin, dietilaminoetanol, etanolamin, trietandamín, piperidin vagy morfolin. Ezeken a bázisokon kívül használható még egy gyengén savas ioncserélő gyanta ammónium-formája az oldószerben szuszpendálva. Az alkoholos hidroxücsoporttal (-csoportokkal) rendelkező anyagként alkalmazhatók alkoholok, így metanol, etanol, etüénglikol vagy glicerin, vagy valamely hidroxi-rövidszénláncú-alkilamin, így dietilaminoetanol, etanolamin vagy trietanolamin. Használhatunk olyan oldószert, amely oldja a védett ce fal os porin-származéknak a bázissal képezett sóját és a cél szerinti cefalosporin-származék terméknek a bázissal képezett sóját is. Ilyen oldószerek például az aprotikus poláris oldószerek, így a dimetüformamid és a nem-poláris oldószerek, így a diklórmetán és a kloroform. Az alkoholos hidroxilcsoportot ( csoportokat) tartalmazó anyagok használhatók mint oldószerek - feltéve, hogy ezek az anyagok az oldószer követelményeinek a fentiek szerint megfelelnek - ilyenek például a metanol és a glicerin. A védőcsoport eltávolításának végrehajtására előnyösen kombinációk a metanol-ammónia, trietilamin-trietanolamin-dimetüformamid, dietüaminoetanol-dimetilformamid és hasonlók. A bázis mennyisége változik a védett cefalosporinszármazékban levő védőcsoportok számától és a reakciórendszerben jelenlevő bázísos anyag összes mennyiségétől függően. 1 mól védett cefalosporin-származékra a bázis általában 1,1-30 mól, előnyösen 3—20 mól mennyiségben van jelen. A hidroxücsoportot (-csoportokat) tartalmazó anyagot mint oldószert rendszerint nagy feleslegben alkalmazzuk, de akkor is 2—30 mól mennyiségben kell használni 1 mól védett cefalosporin-származékra, ha oldószert is alkalmazunk. Trietílamin-trietanolamin-dimetüformamid rendszer esetében - amely egyike a legelőnyösebb kombinációknak - 1 mól védett cefalosporin-származékra általában 0,1- -10 mól, előnyösen 2-4 mól trietílamint és rendszerint 0,7—10 mól, előnyösen 3—5 mól trietanolamint alkalmazunk. Ha metanol-ammónia rendszerben dolgozunk, akkor 1 mól védett cefalosporin-származékra az ammónia mennyisége 1,1-30 mól, előnyösen 2-10 mól, és a metanol mennyisége elegendő legyen az oldáshoz. Abban az esetben, ha dietUaminoetanol-dimetilformamid rendszert használunk, akkor 1 mól védett cefalosporin-származékra a dietilaminoetanol mennyisége általában 2-30 mól, előnyösen 5-20 mól, és a dimetüformamíd mennyisége elegendő legyen az oldáshoz. A reakcióhőmérséklet változik az alkoholos hidroxücsoporttal (-csoportokkal) rendelkező anyagtól, az alkalmazott bázistól és oldószertől függően, de általában -30—40 °C. Abban az esetben, amikor az alkoholos hidroxücsoporttal (-csoportokkal) rendelkező anyag mint bázis is hat, akkor a hőmérséklet rendszerint 10—40 °C, előnyösen 20—35 °C, és abban az esetben, amikor az alkoholos hidroxücsoporttal (-csoportokkal) rendelkező anyag oldószerként is hat, akkor a hőmérséklet rendszerint -30—40 °C, előnyösen -25-35 °C. A reakcióidő általában 30 perc—20 óra, előnyösen 1-10 óra. A védőcsoportok fentiek szerinti eltávolításán kívül más eljárások is használhatók a védett cefalosporin-származék védőcsoportjainak eltávolítására. Az egyik eljárást úgy végezzük, hogy egy nitrogénatom-tartalmű bázis, így ammónia vagy primer vagy szekunder röwdszénláncú alküamin és egy olyan aprotikus oldószer, például dimetüformamíd kombinációját használjuk, amely a cefalosporin-szár - mazéknak a bázissal képzett sóját oldani tudja. Egy másik eljárás szerint alkalmazunk a) egy bázist, ami lehet szervetlen bázis, így ammónia, ammóniumhidrogénkarbonát, ammóniumkarbonát, ammóniumfoszfát, ammóniumacetát, nátriumacetát, alkálifém-hidrogénkarbonát vagy alkálifémkarbonát, továbbá lehet szerves bázis, így etüamin, dietilamin, trietilamin, piperidin vagy morfolin, vagy egy gyengén savas ioncserélő gyanta ammónium-formája, és b) egy oldószert, ami lehet víz, vagy valamely hidrofil aprotikus oldószer, így díoxán vizes keveréke. Ha a IX általános képletű vegyületben Y védőcsoport, akkor a speciális védőcsoport és az eljárás a védőcsoport eltávolítására ugyanaz, mint amit a II általános képletű 7-amino-cefaiosporin Y csoportjával kapcsolatban leírtunk. Ha mind R2!, mind pedig R33 védett csoport, akkor ezek a csoportok természetesen egyetlen műveletben eltávolíthatók. Az Y védőcsoport eltávolítása az R2 ! vagy R3 2 csoport eltávolításától eltérő módon történik. Ha nemcsak az R21 vagy R32 csoportokat kell eltávolítani, hanem az Y védő'csoportot is, akkor először az utóbbit kell eltávolítani, hogy a IX általános képletű vegyidet cefém-gyűrűje stabü maradjon. A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja olyan I általános képletű cefalosporin-származékok (Ic) és sóik előállítására vonatkozik, ahol R3 hidroxücsoport és Rs az —S—Ré általános képletű csoport, ahol R* jelentése az I általános képlet szerinti. Az eljárást úgy végezzük, hogy egy XI általános képletű 3 -ace toximetü-cefalosporin-származékot - ahol Rj, R2, R4, Y és n jelentése a fenti, R33 hidroxücsoport és legalább két R33 szubsztituens kapcsolódik szomszédos szénatomokhoz, az R33 szubsztituensek 3-5 helyzetűek, ha Rí rövidszénláncú alkücsoport és 2—6 helyzetűek, ha Rt hidro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
