178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
21 178461 22 1. Az 1. példa 2. fejezete szerint előállított 1,38 g D(-)-û-[3-(3>4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-ureidoj-fenil-ecetsav 30 ml száraz diklórmetánnal készített oldatához —(20—15)° hőmérsékleten 0,35 g etilklórkarbonátot tartalmazó 10 ml száraz diklórmetánt, majd 0,32 g N-metil-morfolint tartalmazó 10 ml száraz diklórmetánt csepegtetünk, és a reakcióelegyet -(10-15)° hőmérsékleten 1 órán át keverjük, Ehhez az oldathoz -(10—15°) hőmérsékleten 10 ml száraz diklórmetánban oldott 1,50 g 70- -amino-3-acetoximetil-7a- metoxi-3-cefém-4-karbonsav-benzhidril-észtert csepegtetünk, az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át, 0—10°-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etilacetát oldószerkeverékben feloldjuk, és az oldat pH-értékét jeges vízben hűtve 2n sósavval kb. 1,5-re beállítjuk. Az etilacetátos réteget először hideg telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd hideg telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az alkalmazott oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, az etilacetát-benzol 1 :2 térfogatarányú keverékével eluált frakciókat összegyűjtjük, és az eluáló oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga por alakjában 1,52 g 70-[D(-)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3 -metil-1 - ureido/-a-fenil -acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoximetil- 3-cefém4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk. IR spektrum (KBr) nmax (cm-1): 3,300, 1,775, 1,740-1,680, 1,510-1,490, MMR spektrum (CDC13, 60 MHz) ő (ppm): 2,01 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,19 (3H, s), 3,2 (2H, brs), 3,51 (3H, s), 4,89 (2H, ABq), 5,02 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 7 Hz), 6,90 (1H, s), 7,0-7,7(19H, brs), 9,97 (1H, d, J = 7 Hz). 2. Az 1. szerint előállított 0,40 g 70-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil )-3- metil-1 -ureido/-a-fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cefém-4- karbonsav-benzhidril-észtert 3 ml száraz diklórmetánban feloldunk és ehhez az oldathoz jeges vízben végzett hűtés közben 1,5 ml anizolt és 3,0 ml trifluorecetsavat adunk, az elegyet 30 percig 0-5°-on keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel kezelve 0,2 g 70-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3- metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-7a- metoxi-3-acetoximetil-3- -cefém-4-karbonsavat (Z vegyület) kapunk halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,60, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) vmax (cm-1): 3,700—2,300, 1,775, 1,740-1,680, 1,505, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm), 2,01 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,2 (2H, brs), 3,50 (3H, s), 4,91 (2H, ABq), 5,09 (1H, s), 5,72 (1H, d, J= 7 Hz), 7,2-7,7 (8H, m), 8,60 (1H, s), 9,85 (1H, d, J-7Hz). a) Az 1. példa 2. fejezete szerint előállított D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)- 3-metil-l -ureidoj-fenil-ecetsavat és 70-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-5. példa-tetrazol-5- il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav-benzhidril-észtert az 1. fejezet szerint reagáltatunk és kezelünk, így kapjuk a lß-\ D(-)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil- 1-ureido/- a-fenil-acetamido ]-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav-benzhidril-észtert halványsárga habszerű szilárd anyag alakjában. IR spektrum (KBr) kmax (cm-1): 3,400, 1,775, 1,730-1,690, 1,510-1,490, MMR spektrum (CDC13, 60 MHz) 5 (ppm): 2,28 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,8 (2H, brs), 4,3 (2H, br), 5,01 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7 Hz), 6,89 (1H, s), 7,1-7,7 (19H, brs), 9,99 (1H, d, J = 7 Hz). Az előállított 70-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l -ureido/-a- feniI-acetamido]-7a-metoxi-3- -( 1-metil-l H-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém4-karbonsav-benzhidril-észtert a 2. fejezet szerint kezelve kapjuk a 70-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metü- 1 -ureido/-a-fenil-acetamido]-7a- metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat (AA vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,54, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) i;max (cm-1): 3,700-2,300, 1,775, 1,720-1,680, 1,510, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm: 2,28 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,8 (2H, brs), 3,94 (3H, s), 4,36 (2H, ABq), 5,03 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (8H, m), 8,6 (1H, s), 9,82 (1H, d, J = 7 Hz). 6. példa 4,0 g 7-[D(—>a-amino-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol- 5-il-tiometil)-3-cefém-4karbonsav 50 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 4,3 ml N,0-bisztrimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet keverjük, amíg homogén lesz. A keverékhez az 1. példa 1. fejezete szerint előállított 2,8 g N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoilklorid 30 ml száraz diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük keverés közben. Az elegyet 1,5 órán át 5—10°-on keverjük, majd csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz száraz metanolt adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml etilacetátot és 150 ml hideg telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és a keveréket jeges vízben hűtve alaposan átkeveijük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk, és pH-értékét hideg 2 n sósavval kb. 1-re beállítjuk. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, 100 ml vízzel mossuk, és 100 ml acetonban feloldjuk. Az acetonos oldatot aktívszénnel kezeljük, és az alkalmazott oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml dietiléterrel kezeljük, így 4,5 g J vegyületet kapunk. a) A fenti eljárással állítjuk elő az S vegyületet 7-[D(-)-a-amino-a-(4-hidroxi- fenil>acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsavból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
