178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
3 178461 4 széles körben használatos cefalosporin-antibiotikumok. A találmány szerint előállított vegyületek igen előnyösek in vivo beadva, a felszívódás, kiválasztás, eloszlás, anyagcsere stb. szempontjából, és igen nagy mértékben képesek megelőzni a baktériumfertőzéseket. E tulajdonságaik következtében a találmány szerint előállított vegyületek mint baktériumellenes szerek használhatók. Az 1 általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R3 rövidszéniáncú alkanoiloxicsoport, nem csak önmagukban értékes vegyületek, hanem mint köztitermékek is használhatók, mivel a rövidszéni áncú alkanoiloxicsoportot eltávolítva olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R3 hidroxilcsoport. Az I általános képletben az Rí rövidszénláncú allcilcsoport 1-4 szénatomos, amely lehet elágazó vagy el nem ágazó, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az R3 rövidszénláncú alkanoiloxicsoport alkanoil-része 2—4 szénatomos, lehet elágazó vagy el nem ágazó láncú, például acetil-, propionil-, n-butirü- vagy izobutiril-csoport, előnyösen acetilcsoport. Ha Rí rövidszénláncú alkilcsoport és R3 hidroxilcsoport, abban az esetben, ha a hidroxilcsoport a benzoilgyűrű 2- vagy 6-helyzetében van jelen, akkor az ureidocsoport labilis lesz, ez korlátozza az R3 szubsztituens helyzetét. Ezért, ha Rí rövidszénláncú alkilcsoport és R3 hidroxilcsoport, akkor az R3 szubsztituens a 3- és 4-helyzetekben, vagy a 4- és 5-helyzetekben van jelen. Rj és R3 más kombinációival kapcsolatban az R3 szubsztituens helyzete lehet 2- és 3-helyzet, 3- és 4-helyzet, 4- és 5-helyzet, 4- és 5-helyzet, 2-, 3-helyzet, vagy 2-, 3-helyzet. Előnyös a 2- és 3-helyzet, 3- és 4-helyzet, vagy a 4- és 5-helyzet. Az I általános képletben az R6 öttagú heterociklusos csoport lehet például 1,3,44iadiazol-, triazolvagy tetrazol-csoport, amely adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet. A rövidszénláncú alkilcsoport 1—3 szénatomos, elágazó vagy el nem ágazó láncú, például metil-, etil-, n-propil-, vagy izopropilcsoport, előnyösen metil csoport. Mivel a találmány szerinti cefalosporin-származékoknak van egy karboxilcsoportja, ez a csoport különböző bázikus anyagokkal sókat tud képezni. Ezeknek a sóknak az előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerint előállítható sók például a szervetlen bázisokkal képezett sók, így az alkálifém-, például nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfém-, például kalciumsók és a szerves bázisokkal, például a prokainnal vagy dibenziletiléndiaminnal képezett sók. Ezeket a sókat a szokásos módon állíthatjuk elő, vagyis a cefalosporin-származék szabad karboxilcsoporlját az említett szervetlen vegy szerves bázisokkal kezeljük. A vegyületek 7-acetamido-csoportjában levő aszimmetrikus szénatom következtében a találmány szerinti vegyületek némelyike optikai izomerei, így DL-, D- és L-izomeijei alakjában is előfordulhat. Ezeknek az izomereknek az előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint egy II általános képletű 7-amino-cefalosporint - ahol R4 és R5 jelentése a fenti és Y hidrogénatom, vagy a karboxilcsoport védőcsoportja - vagy reaktív származékát egy III általános képletű szubsztituált ureido-fenilecetsawal - ahol Rb R2, R3 és n jelentése a fenti — vagy reaktív származékával reagáltatunk, és ha Y védőcsoportot jelent, akkor ezt követően a védőcsoportot eltávolítjuk. A II általános képletű 7-amino-cefalosporinok reaktív származékai alatt olyan származékaikat értjük, amelyek 7-amino-csoportja reaktív formában aktiválva van. így például egy trimetilszililcsoport bevezetése a 7-amino-csoportba megfelel a szükséges amidképző reakció előidézéséhez. Ha egy II általános képletű vegyület Y védőcsoporttal rendelkezik, akkor ez a védőcsoport lehet a karboxilcsoporttal észtert képző csoport, így trimetilszilil- vagy benzhidrilcsoport. A karboxilcsoporthoz kapcsolódó trimetilszililcsoport könnyen eltávolítható vízzel vagy alkohollal végzett kezeléssel, míg a benzhidrilcsoport trifluorecetsav segítségével. Az Y védőcsoport lehet még például valamely szerves vagy szervetlen bázis, amely a karboxilcsoporttal sót képes alkotni, ilyenek az alkálifémek, alkáliföldfémek és tercier aminok, így trietilamin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, piridin és hasonlók. A sókat alkotó bázisokat savas kezeléssel távolítjuk el. A III általános képletű szubsztituált ureido-fenilecetsavak reaktív származékai a savaknak olyan származékai, ahol a karboxilcsoport a reakcióhoz aktiválva van. Ilyen származékok a savanhidridek, reaktív észterek vagy reaktív amidok. Az anhidrid lehet egy alifás karbonsavval, így pivalinsawal, trildórecetsawal vagy pentánsavval képezett vegyes anhidrid, alkflkarbonátokkal képezett vegyes anhidridek, fenilfoszforsawal képezett vegyes anhidrid, aromás karbonsavakkal képezett vegyes anhidridek, továbbá észterek, így 1-hidroxi-benztriazolil-észter, 2,4-dinitrofenil-észter, N-hidroxi-szükcinimidil-észter, N-hidroxi-ftálimidíl-észter, pentaklórfenil-észter, fenilazofenil-észter, cianometü-észter vagy metoximetil-észter, amidok, így imidazollal, triazollal, tetrazollal vagy hasonlókkal képezett amidok. A III általános képletű szubsztituált ureido-fenilecetsav reaktív származéka lehet egy savhalogenid is, ha a III általános képletben R3 rövidszénláncú alkanoiloxicsoport és Rj hidrogénatom. Ha olyan II általános képletű vegyületet használunk, ahol Y a karboxilcsoport védőcsoportja, akkor az amidképző reakciót jó hatásfokkal elvégezhetjük kondenzálószer, így karbodiimid, például NJí’-diciklohexil-karbodümid, NjN’-dietil-karbodümid, N-ciklohexil-N’-morfolinoetU-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid vagy hasonló szerek alkalmazásával anélkül, hogy a szubsztituált ureido-fenilecetsavat előzetesen reaktív származékká alakítanánk. Az amidképző reakciót általában oldószerben végezzük. A reakcióban használható oldószerek iners szerves oldószerek, így aceton, tetrahidrofurán, dimetilformamid, piridin, acetonitril, dioxán, kloroform, dildórmetán vagy etilacetát. A vízzel elegyedő oldószereket vizes keverékekként használhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
