178455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-helyettesített-3-cikloalkil-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion származékok előállítására
3 178455 4 rostyánkősav-félamidot — ahol B és D közül az egyik hidroxilcsoport, a másik pedig egy —NH—R általános képletű csoport — vízelvonó szerrel kezelünk. A II általános képletű l-helyettesített-pirrolin-2,5- -dion és a III általános képletű cikloalkiltiol at) eljárás szerinti reagáltatását adott esetben iners szerves oldószer és/vagy bázikus katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas szerves oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint a benzol, az éter típusú oldószerek, mint például a dioxán, és az alkanolok, mint például az etanol. Bázikus katalizátorként szerves vagy szervetlen bázisok kerülhetnek alkalmazásra. Ilyenek például a trietilamin, vagy a trietilén-diamin. A II és III általános képletű reaktánsokat előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, bár bizonyos esetekben előnyös lehet az egyik, vagy a másik reaktáns feleslegben történő alkalmazása is. A reakció során keletkezett IV általános képletű 1-helyettesített-3-cikloalkiltio-pirrolidin-2,5--dion-származékot a reakcióelegy bepárlásával nyerhetjük ki. A bepárlás történhet légköri nyomáson, vagy csökkentett nyomáson is. A IV általános képletű l-helyettesített-3-cikloalkiItio-pirrolidin-2,5-dion-származékok oxidációját előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet egy iners oldószerben, így például vízben, egy rövidszénláncú ketonban, például acetonban, egy rövidszénláncú alkánkarbonsavban, egy rövidszénláncú alkánkarbonsav-anhidridben, vagy a fenti oldószerek alkalmas elegyében, így például 1: 1 arányú ecetsav-ecetsavanhidrid elegyben oldjuk, vagy szuszpendáljuk. majd előnyösen 0 °C és 50 °C közti hőmérsékleten egy oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidáljuk. Az oldószert előnyösen feleslegben vesszük. A II és V általános képletű vegyületek b) eljárás szerinti reagáltatását előnyösen úgy végezzük, hogy a II általános képletű vegyületet víz és egy rövidszénláncú alkanol elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk, és ehhez a rendszerhez adagoljuk előnyösen 0 °C és 25 °C közti hőmérsékleten keverés közben az V általános képletű cikloalkilszulfinsavat. A reakció a megadott körülmények között néhány óra alatt lejátszódik, és az I általános képletű termék kiválik a reakcióelegyből. A VI általános képletű l-helyettesített-3-halogén-pirrolidin-2,5-dion és a VII általános képletű alkálifém-szulfinát reagáltatását előnyösen egy iners, poláros, aprotikus oldószerben végezzük. Ilyen oldószer például a dimetilformamid. A reakció ekvimoláris mennyiségű reaktánsok alkalmazásakor 15—35 °C reakcióelegyhőmérsékleten 30—120 perc alatt lezajlik. A VIII általános képletű cikloalkil-szulfonil-borostyánkősav-félamidok dehidratálását előnyösen feleslegben vett vízelvonószerrel végezzük. Ilyen alkalmas vízelvonószerek például a foszfor-pentoxid, a foszfor-triklorid, az acetil-klorid, vagy előnyösen az ecetsavanhidrid. A dehidratálást előnyösen inert szerves oldószerben végezzük. Különösen előnyös, ha oldószerként és vízelvonószerként ugyanazt az anyagot alkalmazzuk. Ilyen oldószerként is alkalmazható vízelvonószer például az ecetsavanhidrid. A reakció lefolyását a reakcióelegy melegítésével elősegíthetjük. Általában 20 °C és 140 °C között dolgozunk. Előnyös a 90—95 °C-os reakcióelegy hőmérséklet. A reakciók során keletkezett I általános képletű vegyületek vagy kiválnak a reakcióelegyből, és ekkor elkülönítésük például szűréssel, centrifugálással történhet, vagy oldatban maradnak. Ez utóbbi esetben a reakcióelegy szokásos feldolgozása az, hogy a melléktermékeket — ha vannak — szűréssel elkülönítjük, majd a reakcióelegyet például vízre vagy jégre öntjük, és az így kivált terméket különítjük el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakcióelegyből az illékony komponenseket és az oldószert adott esetben csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a kapott bepárlási maradékot átkristályosítással tisztítjuk. Természetesen a végtermékek kinyerésére és tisztítására a szerves kémiai gyakorlatban alkalmazott egyéb módszerek is felhasználhatók. A leírásban rövidszénláncú alkil-, alkoxi- és alkanoilcsoporton, valamint alkánkarbonsavon és alkánkarbonsav-anhidriden olyan csoportokat és vegyületeket értünk, amelyek 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti I általános képletű új vegyületek fungicid hatását az alábbi módon vizsgáltuk : Sabouraud-féle táptalajt inokuláltunk 105/ml csíraszámmal, és 24, 48, 72, 177, illetve 288 óra inkubációs idő után vizsgáltuk a gombák szaporodását. Az értékelésnél az alábbi osztályozást használtuk : 0=nincs növekedés (teljes gátlás) + =igen gyenge növekedés + = gyenge növekedés -t- + = közepes növekedés + + + =erős növekedés (gátlás egyáltalán nincs). Tesztmikroorganizmusok az alábbiak voltak: Saccharomyces cerevisiae OKI. 1282 („1”) Candida albicans CBS.562 („2”) Candida tropicalis CBS.433 („3”) Aspergillus niger CBS. 12648 („4”) Aspergillus niger CCM.F—330 Aspergillus fumigatus CBS.11326 („5”) Aspergillus flavus CBS.24765 Pénicillium digitatum CBS.31948 („7”) Pénicillium digitatum CCM. F—382 Pénicillium chrysogenium CBS.19646 („9”) Pénicillium chrysogenium CCM. F—362 Microsporum gypseum var. vinosum CBS. 10064 („11”) Sporotrichum schenkii CBS.34035 („12”) Trichophyton rubrum CBS.30338 („13”) Trichophyton mentagrophytes CBS.50148 („14”) Epidermophyton floccosum OKI/IV. („15”) Fusarium gramineorum DSM. 11802 Fusarium oxysporum DSM. 10975 („17”) Fusarium moniliforme DSM.11778 („18”) Fusarium culmorum DSM. 11425 A mikroorganizmusok neve után álló rövidítés jelentése: CBS.: Centralbureau voor Schimmelcultures, Baarn, Hollandia ; CCM.: Czechoslovak Collection of Microorganism, J. E. Purkyne University Brno, Csehszlovákia ; DSM.: Deutsche Sammlung für Mikroorganismen, Institute of Mycology, Berlin—Dahlem, NSZK; OKI.: Országos Közegészségtani Intézet, Budapest. Intraperitoneális applikálásnál az N-fenil-3-ciklohexil-szulfonil-pirrolidin-2,5-dion LDJ0 értéke: nőstény egérnél: 382 mg/kg, hímegérnél: 461 mg/kg. Perorálisan a vegyületek nem mutattak toxikus sajátságokat. A kapott eredményeket a következő táblázatok tartalmazzák. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
