178453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- hidrazon-4- oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin származékok előállítására
5 178453 6 nő alkalmazás esetén kitűnő eredménnyel gyógyítják az allergiás tüneteket. Az (I) általános képletü vegyületek hatékonyságát antiallergiás hatás meghatározására szolgáló standard tesztekkel igazoltuk. A kísérletet a PCA-teszttel [Ovary: J. Immun. 81, 355 (1958)] és a Church-teszttel [British J. Pharm. 46, 56—66 (1972); Immunology 29, 527—534 (1975)] végezzük el, összehasonlító anyagként dinátrium-kromoglikátot alkalmazunk. A tesztet patkányokon végezzük el. A PCA-teszten kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze: I. táblázat Vegyület PCA teszt ED50 [jimól/ kg v. i. 9-(fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- -karbonsav 0,60 (+)-9-(fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 0,29 9-(4-etoxi-fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 0,87 9-(2-karboxi-fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 0,48 9-(4-karboxi-fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 7,60 6-metil-9-(3-nitro-fenil-hidrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 0,52 9-(3-klór-fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirirnidin-3-karbonsav 0,61 9-(4-klór-fenil-hidrazono)-6-metiI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karbonsav 0,53 9-(4-bróm-fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsav 0,82 9-(3-piridil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2]pirimidin-3- -karbonsav 0,54 6-metil-9-(3-metil-fenil-hidrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 0,42 Dinátrium-kromoglikát 1,00 A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek reprezentatív képviselői orálisan is hatásosnak bizonyultak, szemben a csak intravénásán hatékony dinátrium-kromoglikáttal. Az (I) általános képletü vegyületek i.v. adagolás mellett is hatásosabbak az ismert összehasonlító vegyületnél. Az (I) általános képletü vegyületek toxicitása csekély, általában LD^ >500 mg/kg p.o. patkányon és egéren. Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik; ez azonban nem képezi a találmány tárgyát. A készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas vagy belélegeztetés útján beadható formában készíthetjük ki például tabletta, drazsé, kapszula, szopogtató cukorka, porkeverék, aeroszol spray, vizes szuszpenzió vagy oldat vagy injektálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígítóvagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nemtoxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy ízesítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat) síkosító anyagokat (például talkumot, nátrium-lauril-szulfátot, magnézium-sztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilén-glikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, kloroform stb. lehet. A parenterális adagolásra és belélcgeztetésrc szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (például mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilén-glikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az injekciós készítményeket intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy szubkután adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH-t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás sóvagy glükóz-oldatban készíthetők. A készítményeket asztma gyógyítása esetén belélegeztetés útján is a szervezetbe juttathatjuk a szokásos inhaláló- és ködképző berendezések segítségével. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005—90% lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a kikészítési formájától és az adott hatóanyagaktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatoanyagdózis általában 0,05—15 mg/kg, míg belélegeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001 — 5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,73 g (0,002 mól) 9,9-dibróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat feloldunk 2 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz 0,2 ml (0,002 mól) fenil-hidrazint és 0,5 ml (0,004 mól) N,N-dimetil-anilint mérünk. Ezután a reakcióelegyet három napon keresztül állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, metanollal mossuk. A terméket lúgos-savas átcsapással tisztítjuk. 0,4 g (64,0%) 9-(fenil-hidrazono)-6-metil-4-oxo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
