178395. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás rac-13-béta-etil-3-metoxi-1,3,5(10)-gonantrién-17béta-ol rezolválására
3 178395 4 A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a rác-13 ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatrién-17ß-ol-hemiszukcinätot etilacetátban egy ekvivalens (—)-l-fenil-etil-aminnal sóvá alakítjuk, majd a sót etilacetátból átkristályosítjuk. Az így nyert optikailag tiszta sót etilalkohol és vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében hidrolizáljuk, majd a terméket elkülönítjük és tisztítjuk. A rezolválási anyalúgból bepárlás és kloroformban oldás után a (—)-l-fenil-etil-amint savval extrahálva eltávolítjuk, majd az enantiomer keveréket egy ekvivalens (-f-)-l-fenil-etil-aminnal etilacetátban rezolváljuk, az így nyert sót etilalkohol és vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében hidrolizáljuk, majd a terméket elkülönítjük és tisztítjuk. A végső rezolválási anyalúgból a (+)-l-fenil-etil-amint a fentiekhez hasonlóan savval eltávolítjuk, és a terméket tisztítás után mint kiindulási anyagot felhasználjuk. Az eljárás előnyei az irodalomban ismerttel szemben a következők: 1. a rezolválás során primer termékként a természetes konfigurációjú gonán-származékokhoz vezető termékhez lehet jutni ; 2. a rezolválás gyakorlatilag anyagveszteség nélkül hajtható végre; 3. az alkalmazott rezolválószer olcsó és könnyen hozzáférhető; 4. az eljárás ipari méretekben is könnyén megvalósítható. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa ( -f-)-l 3 ß-Etil-3-metoxi-l ,3,5(10)-gonatrién-l 7 ß-ol előállítása 2,0 kg rac-13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatri0n-17ß-ol-hemiszukcinátot és 640 ml (—)-l-fenil-etil-amint 301 etilacetátban forrás közben oldunk, majd az oldatot 20 °C-on 24 órán keresztül állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük és 2 1 etilacetáttal mossuk (nuccsnedvesen 3 kg). A nuccsnedves anyagot forráshőmérsékleten 100 1 etilacetátban oldjuk, majd az oldatot 20 °C-on 24 órán keresztül kristályosítjuk [a kristályosodást a (+)-13ß-etil-3 -metoxi -1,3,5(10) -gonatrién -17 ß -ol -hemiszukcinát (—H-fenil-etil-aminnal képzett sójával történő beoltással indítjuk meg]. A kristályos anyagot szűrjük és 21 etilacetáttal mossuk. Szárítás után 780 g anyagot nyerünk, op.: 150—159 °C; («)§*= +10,8° (c=l, kloroform). A terméket 60 1 etilalkohol és 4 1 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldat elegyében hidrolizáljuk forráshőmérsékleten 4 órán keresztül. Lehűlés után 6 liter 2n vizes sósav-oldattal a pH-t 2-re állítjuk, az oldatból kidesztilláljuk az etilalkoholt, majd a maradékot 100 1 vízzel hígítjuk. A kristályokat szűrjük és 3 x 5 1 vízzel semlegesre mossuk. A nuccsnedves anyagot 5 1 kloroformban oldjuk és az oldatot 1 liter In vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A szárazmaradékot vákuum- 5 ban 50 °C-on szárítjuk. így 380 g (+)-l3ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatrién-17 ß-olt nyerünk ; op. : 104—108 °C; (<z)d=+51° (c=1, kloroform). 10 2. példa (—)-l 3 ß-Etil-3-metoxi-1,3,5( 10)-gonatrién-l 7 ß-ol előállítása 15 Az 1. példa szerint végrehajtott rezolválás egyesített anyalúgját vákuumban szárazra pároljuk, majd 50 1 kloroformban oldjuk. A szerves fázist 2x20 liter 2n vizes sósav-oldattal extraháljuk, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra párol- 20 juk. A szárazmaradékot (1,4 kg) 450 ml (-f-)-l-fenil-efiI-amin jelenlétében 70 1 etilacetátban forrás közben oldjuk, majd az oldatot 20 °C-on 24 órán keresztül kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és 2 1 etilacetáttal mossuk. Szárítás után 800 g anyagot nyerünk, melyet az 1. 25 példa szerint hidrolizálunk, majd dolgozunk fel. így 400 g (—)-13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatri0n-17ß-olt nyerünk; op.: 104—108 °C; (oc)o= —52° (c=l, kloroform). A kristályosítási anyalúgot vákuumban szárazra pá- 30 roljuk, majd 30 1 kloroformban oldjuk. A szerves fázist 2 X 10 liter 2n vizes sósav-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Etilacetátból kristályosítva 680 g anyagot nyerünk [op.: 149—153 °C; (a^)==+2° (c=l; klo- 35 roform)], mely az 1. példa szerinti rezol váláshoz újból felhasználható. Szabadalmi igénypontok 40 1. Eljárás r«c-13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatri6n-17 ß-ol rezol válására, azzal jellemezve, hogy a rác-13 ß-etil-3-metoxi-1,3,5( 10)-gonatrién-17 ß -ol -hemiszukciná - tot (—)-l-fenil-etil-aminnal együtt etilacetátban forralás közben feloldjuk, majd a lehűlés és állás közben 45 kivált (+)-13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatri0n-17ß-ol-hemiszukcinát (—)-l-fenil-etil-aminnal képzett sóját elkülönítjük és elhidrolizáljuk, s a képződött (+)-i3(3- -etil-3-metoxi-1,3,5( 10)-gonatrién-17 ß-ol t kinyerjük, a rezolválási anyalúgból a (—)-l-fenil-etil-amint eltávolít- 50 juk, majd az enantiomer keverékből a (—)-13 ß-etil-3--metoxi-l,3,5(10)-gonatricn-17 ß-ol-hemiszukcinätot (+)-l-fenil-etil-aminnal képzett sója alakjában kinyerjük, és a végső rezolválási anyalúgot tisztítás után kiindulási anyagként újból felhasználjuk. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rezolválási egy ekvivalens (—M-fenil-etil-aminnal végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.52.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
