178395. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás rac-13-béta-etil-3-metoxi-1,3,5(10)-gonantrién-17béta-ol rezolválására
MAGYAR SZABADALMI 178395 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: 15p Bejelentés napja: 1978.1. 31. (GO—1390) C 07 J 1/00 C 07 B 19/00 Közzététel napja: 1981. VIII. 28. / ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Megjelent: 1983. XII. 31. l:. HIVATAL Feltalálók: Szabadalmas: Makk Nándor oki. vegyész, 30%, Gyógyszerkutató Intézet, Budapest dr. Toldy Lajos oki. vegyész, 30%, dr. Sólyom Sándor vegyészmérnök, 30%, Lázár Árpád vegyészmérnök, 10%, Budapest Uj eljárás röc-13ß-etil-3-metoxi-l,3?5/10/-gonatrién-17p~ol rezolválására i * A találmány tárgya új eljárás rac-13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatrién-17ß-ol rezolválására. E vegyidet (+) módosulata előnyös intermedierje a (—)-l 3 ß-etil-178-hidroxi-17a-etinil-4-gonén-3-on (Norgestrel) szintézisének, mely a gyógyászatban perorális gesztagénként, ill. antikoncipiensként alkalmazható [lásd például Steroids 2, 731 (1963)]. Ismeretes a 3 418 326 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, hogy a rác-13 ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatrién-17§-ol-hemiszukcinát dehidroabietilaminnal történő rezolválása során a (—)-13 p-etil-3- -metoxi-1,3,5(10)-gonatrién-17 ß-ol-hemiszukcinát dehidroabíetílamínnal képzett sója nyerhető ki. A természetes konfigurációjú gonán-származékokhoz vezető (+>13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatri6n-17ß-ol-hemiszukcínátot az anyalúgból (—)-l-naftíl-etilaminnal történő újabb sóképzéssel nyerik. A találmány alapja az a felismerés, hogy a rác- 13ß-etil-3-metoxi-l ,3,5(10)-gonatríén-17 ß-ol-hemiszukcinät 1-fenil-etil-aminnal jó termeléssel rezolválható. A (—)-1 -fenil-etil-aminnal történő rezolválás során, szemben az ismert eljárással, primer termékként a természetes konfigurációjú gonán-származékokhoz vezető (+>13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10>gonatri6n-17ß-ol-hemiszukcinät (—)-1-fenil-etil-aminnal képzett sóját nyerjük, melyet elhidrolizálva (+>13 ß-etil-3-metoxi-h3,5( 10)-gomtrién-17 ß-ol-hoz jutunk. Az eljárás további előnye, hogy a rezolválást gyakorlatilag anyagveszteség nélkül lehet végrehajtani. Ennek megfelelően a tezol válási anyalúgból eltávolítjuk a (—> 2-1-fenil-etil-amint, majd az enantiomer keveréket (+)-l-fenil-etil-aminnal rezolváljuk. így a ( —)-13ß-etil-3- -metoxi-l,3,5(10)-gonatrién-17 ß-ol-hemiszukcinät (+)-1-fenil-etil-aminnal képzett sóját nyerjük, melyből hidrolízissel a (—)-13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatri0n-17ß-olhoz jutunk. A végső rezolválási anyalúg az enantiomerek kb. 1: 1 arányú keverékét tartalmazza, így tisztítás után újból felhasználható mint kiindulási anyag. Az eljárás ipari méretekben gazdaságosan, könynyen megvalósítható. Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás rác- 13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatrién-17ß-ol rezolválására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a rac-13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(10)-gonatnen-l7ß-oI-hemiszukcinátot (—)-l-fenil-etil-aminnal együtt e-tilacetátban forralás közben feloldjuk, majd a lehűlés és állás közben kivált (+)-13ß-etil-3-metQxi-l,3,5(10)-gonatrien-17ß-oi-hemiszukcinát (~>l-fenil-etil-aminnal képzett sóját elkülönítjük és elhidrolizáljuk, s a képződött (+>13ß-etil-3-metoxi-l,3,5(JO)-gonatrien-17ß-olt kinyerjük, a rezolválási anyalúgból a (—)-l-fenil-etil-amint eltávolítjuk, majd az enantiomer keverékből a ( — )-13 ß-eti 1-3- -metoxi -1,3,5(10)-gonatrién -17 ß -ol -hemiszukcinátot (+>l-fenil-etil-aminnal képzett sója alakjában kinyerjük, és a végső rezolválási anyalúgot tisztítás után kiindulási anyagként újból felhasználjuk. A kiindulási anyagként felhasznált rac-13ß-etil-3- -metoxi-1,3,5( 10)-gonatrién-17 B-oI-hemiszukcinátoí ismert módon állítjuk elő (3 418 326 sz. USA-beli szabadalmi leírás). 5 10 15 20 25 30 178395
