178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
19 178365 20 két célszerűen metilésztereik formájában használjuk fel e műveletben. Az epímereket szilikagélen végzett kromatografálással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával választhatjuk el egymástól. A (XXV) általános képletű vegyületeket a (XXIV) általános képletű vegyületek dezacilezésével állíthatjuk elő. A dezacilezést a korábban már ismertetett módon hajtjuk végre. Ezután a (XXV) általános képletű vegyületek szabad hidroxil-csoportjaira a korábban ismertetett módon Rm védőcsoportokat viszünk fel, majd a kapott (XXVI) általános képletű laktonokat (XXVII) általános képle'.ű laktolokká redukáljuk. A redukciót ismert módon hajtjuk végre; redukálószerként például diizobutil-alumínium-hidridct alkalmazhatunk, és a reakciót -70 C és -80 C hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ezután a (XXVII) általános képletű vegyületeket (XXVIII) vagy (XXXII) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A (XXVII) általános képletű vegyületeket kondenzációval alakítjuk át (XXVIII) általános képletű enolokká. Reagensként szénhidrogénoxi-metilén-trifenilfoszforánokat, előnyösen alkoximetilén-trifenilfoszforánokat alkalmazunk [lásd J. Am. Chem. Soc. 80, 6150 (1958)]. A reagenst általában a megfelelő kvaterner foszfóniumhalogcnidckbö! alakítjuk ki, alacsony hőmérsékleten, előnyösen - 10 C'-nál alacsonyabb hőmérsékleten, bázis, például bulillítium vagy fcnillítium jelenlétében. A (XXVII) általános képletű laktolokat az így előállított reagens-elegyhez adjuk. A kondenzáció —30 C° és ! 300' közötti hőmérsékleten egyszerűen végrehajtható. Magasabb hőmérsékleten a reagens nem stabil, alacsonyabb hőmérsékleteken viszont a kondenzáció túl hoszszú időt vesz igénybe. Alkoximetilén-trifcnilfoszforánokként előnyösen metoxi-,ctoxi-,propoxi-,izopropoxi-, butoxi, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoximetilén-trifenilfoszforánt alkalmazunk. R26 helyén egyéb szénhidrogén-csoportokat tartalmazó (XXVIII) általános képletű vegyületek előállítása esetén reagensként egyéb szénhidrogénoxi-inetilén-trifenilfoszforánokat, így alkoxi-, aralkoxi-, cikloalkoxi- és ariloximetilén-trifenilfoszforánokat. például 2-metil-butoxi-, izopentiloxi-, hcptiloxi-, oktiloxi-, noniloxi-, trideciloxi-, oktudeciloxi-, benziloxi-, fenctiloxi-. p-metil-fenetiloxi-, 1-metil-3-fcnil-propoxi-. ciklohcxiloxi-, fenoxi- vagy p-metil-fenoximetilén-trifenilfoszforánt használhatunk fel [lásd : Organic Reactions 14. kötet. 346 —348. oldal (kiadó: John Wiley and Sons, New York, 1965)]. A kapott (XX Vili) általános képletű enoí-vegyületeket hidrolízissel a megfelelő, (XXIX) általános képletű laktolokká alakítjuk. A hidrolízist sav, például perklórsav vagy ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. Hígítószerként tetrahidrofuránt adhatunk a rendszerhez. A reakciót 10—100 C -on hajthatjuk végre. A szükséges reakcióidő egyrészt a hidrolízis hőmérsékletétől, másrészt egyéb körülményektől függően változik. Ha a hidrolízist ecetsav, víz és tetrahidrofurán elegyében, körülbelül 60 C°-on végezzük, a reakció néhány óra alatt végetér. A (XXIX) általános képletű vegyületeket ezután a megfelelő, (XXX) általános képletű laktonokká oxidáljuk. Oxidálószerként például ezüstoxidot használunk fel ; ezután a terméket piridin-hidrokloriddal kezeljük. A kapott (XXX) általános képletű laktonok szabad hidroxil-csoportjaira a korábban ismertetett módon RI0 védőcsoportokat viszünk fel. Az így kapott (XXXI) általános képletű vegyületeket redukcióval a megfelelő (XXXII) általános képletű laktolokká (n=2) alakítjuk. Redukálószerként például diizobutil-alumíniumhidridet használhatunk fel a korábban ismertetett körülmények között. A (XXXII) általános képletű laktolok azon képviselői, amelyekben n értéke 1, a (XXVII) általános képletű vegyületekkel egyeznek meg. A (XXXIV) általános képletű vegyületek előállítása során a (XXXII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (w-karboxialkil)-trifenil-foszfóniumbromidokkal kezelve Wittig-reakcióval alkilezzük. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre, úgy, hogy a megfelelő (co-karboxialkil)-trifenil-foszfóniumbrornidot szobahőmérsékleten nátrium-dimetilszulfinil-karbaniddal elegyítjük, majd a (XXXII) általános képletű vegyületet az így kapott elegyhez adjuk. Ezután a kapott vegyület karboxil-csoportjának hidrogénatomját a későbbiekben ismertetésre kerülő módon R, csoportra cseréljük. A fenti eljárással kapott (XXXIV) általános képletű vegyületeket a jelenlevő védőcsoportok hidrolitikus lehasítása és a 15-epimerek elválasztása útján alakíthatjuk át a megfelelő (XXXIX) általános képletű vegyületekké. A hidrolízist a korábban ismertetett módon hajthatjuk végre, míg az egyes epimereket például kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól. Ha 15-metil-epimereket kívánunk elkülöníteni egymástól, előnyösen olyan vegyületekből indulunk ki, amelyekben R, metilcsoportot jelent. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel tehát PGFa-típusú vegyületeket állíthatunk elő. A (G) és (H) reakcióvázlaton olyan eljárásokat mutatunk be, amelyekkel a PGF^-típusú vegyületeket 2-dekarboxi-2- -aminometil- (vagy -szubsztituált aminometilj-PGF,típusú vegyületekké alakítjuk. A (G) reakcióvázlaton bemutatott eljárással a (Cl) általános képletű szabad PGF2,-típusú karbonsavakból (CIV), (CVI), (CVII), (CVIII), (CIX), illetve (CX) általános képletű 2-dekarboxi-2-aminometil- vagy (-szubsztituált aminometilj-PGF^-típusú vegyületeket állítunk elő. A szintézis első lépésében a (Cl) általános képletű vegyületeket (CII) általános képletű vegyes anhidridekké alakítjuk. A vegyes anhidrid-képzéshez általában a megfelelő klórhangyasav-alkil-, -aralkil-, -fenil- vagy -szubsztituált fenilésztereket használjuk fel szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A reakcióban hígítószerként vizet és vízzel elegyedő szerves oldószereket, például tetrahidrofuránt használunk fel. A kapott vegyes anhidridekből (CIII) vagy (CV) általános képleté vegyületeket állítunk elő. A (Cili) általános képletű PGF2l-típusú amidok előállítása során a (CII) általános képletű vegyes anhidrideket folyékony ammóniával vagy ammóniumhidroxiddal reagáltatjuk. A (Cili) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert amidálási módszerekkel közvetlenül is előállíthatjuk a (Cl) általános képletű szabad karbonsavakból, így például a szabad karbonsavakat ismert módon (például fölöslegben vett éteres diazometán-oldat felhasználásával) p megfelelő metilészterekké alakítjuk, majd a metilésztereket az előzőekben ismertetett módon (Cili) általános képletű amidokká alakítjuk. A (Cili) általános képletű vegyületeket a karbonilcsoport redukciójával (CIV) általános képletű 2- -dekarboxi-2-aminometil-PGF2o[-típusú vegyületekké 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
