178362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktám-n-ecetsavak és amidjaik előállítására
15 178362 16 A vegyület (példa) száma__________mg/kg* 2. >102 3. c 1222 4.1. >1116 4.2. >1200 4.3. >1286 4.4. >1452 4.5. >224 5.1. >1452 5.2. >1608 5.3. >1452 5.4. >1368 6.1. >1536 6.2. >1524 6.3. >1368 6.4. >345 6.5. >762 6.6. =822 * Az a dózis, amely három állat közül egynek a halálát okozza az Irwin féle próbának (S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959). Ha e vegyületeket intravénásán vagy orálisan adjuk be patkányoknak, akkor is csekély toxicitást tapasztalunk. Erre vonatkozó adatainkat az alábbi táblázatban közöljük. A vegyület (példa) száma A beadás LD 50 mg/kg módja (patkány) 4.1. i. v. >4 000 4.1. orális >10 000 IV. A vegyületek alkalmazási módja A találmány szerint orális beadás céljára az alábbi gyógyászati kompozíciókat készíthetjük el: tabletta, pirula, cukorbevonatos tabletta, zselatinkapszula, oldat, szirup és más hasonló készítmények. Parenterális használatra készíthetünk például vizes vagy olajos oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. Rektális beadás céljára kúpokat készíthetünk a találmány szerinti vegyületek felhasználásával. A gyógyászati kompozíciókat, így például az injektálható oldatokat, az injektálható szuszpenziókat, a tablettákat, cseppeket és kúpokat a gyógyszerkészítés szokásos módszereivel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható, atoxikus szilárd vagy cseppfolyós vivőanyaggal ás adott esetben diszpergálószerrel, szétesést elősegítő segédanyaggal, kenőanyaggal, tartósítószerrel és más hasonló segédanyaggal keverjük össze. További segédanyagként használhatunk tartósítószereket, édesítőszereket, színezőanyagokat és más hasonló adalékokat. A gyógyászati kompozíciók elkészítéséhez a gyógyszerkészítésben ismert vivőanyagokat használjuk. Szilárd vivőanyagként használhatunk például tabletta- vagy kapszulakészítéshez keményítőt, talkumot, kalciumkarbonátot, laktózt, szacharózt, magnéziumsztearátot és más hasonló anyagokat. A gyógyászati készítmény hatóanyagtartalma széles határok között változhat a felhasználás körülményeitől, különösképpen a beadás gyakoriságától függően. A humán terápiában alkalmazott dózis általában kétszer 250 mg naponta, kívánt esetben azonban 10 mg-tól 4 grammig terjedő napi dózist is alkalmazhatunk. A gyógyászati kompozíciók előállítását az alábbi példával szemléltetjük, melyben egy tabletta készítmény előállítását mutatjuk be. Egy I általános képletű vegyületet tartalmazó kompozíciót készítünk az alábbi öszszetétellel : 4. 1. példa szerinti vegyület 400 mg keményítő 61 mg polivinilpirrolidon 8 mg talkum 26 mg magnéziumsztearát 5 mg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű laktám-N-ecetsavak és amidjaik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent, R3 hidroxilcsoportot jelent, vagy egy —NR4R5 csoportot, mely utóbbiban R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, együttesen pedig a közbezárt nitrogénatommal együtt egy legfeljebb 6 tagú telített heterociklusos csoportot, éspedig valamely alkilén-imino-, oxa-alkilén-imino-, aza-alkilén-imino- vagy N-benzil-aza-alkilén-imino-csoportot, m értéke 3 vagy 4 és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n=0, R3 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol n értéke 1 vagy 2 és R3 jelentése hidroxilcsoport, egy II általános képletű laktám-alkálifém származékot, ahol Rt, R2 és m jelentése a fenti és Me egy alkálifématomot jelent, egy közömbös oldószerben egy III általános képletű a-bróm-laktonnal, ahol n jelentése a fenti, reagáltatunk, az a-(hidroxi-alkil)-laktám-N-ecetsav így kapott IV általános képletű laktonját. ahol Rj, R2, m és n jelentése a fenti, egy alkálifémhidroxiddalhidrolizáljuk.és az a-(hidroxi-alkil)-laktám-N-ecetsav V általános képletű alkálisóból, ahol Rj, R2, m és n jelentése a fenti és Me alkálifématomot jelent, megsavanyítással felszabadítjuk a savat, vagy bj olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol n értéke 1 vagy 2 és R3 jelentése NR4Rs csoport, egy II általános képletű laktám-alkálifém származékot, ahol R,, R2 és m jelentése a fenti és Me alkálifématomot jelent, egy közömbös oldószerben egy III általános képletű a-bróm-laktonnal, ahol n jelentése a fenti, reagáltatunk, az a-(hidroxi-alkil)-laktám-N-ecetsav így kapott IV általános képletű laktonját, aho Rt, R2, m és n jelentése a fenti, egy VI általános képletű nitrogénvegyülettel, ahol R4 és Rj jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
