178362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás laktám-n-ecetsavak és amidjaik előállítására
J78362 4 portok előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportok. Az előnyös cikloalkil-csoportok közül megerHlitjük ä ciklopentil- és a ciklohexil-csbportot. A fenii-alkíl-csoportok közül előnyösnek találtuk a benzii-csoportot. Az alküénimino-csoport előnyösen piperidino-csoport, az oxa-alkiiénimino-csoport előnyösen morfolinocsoport, míg áz ázá-aifcllértirrtirió-csopörf előnyösen piperazino-csöpört. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül legelőnyösebbnek az alábbiakat találtuk : a-hidroxi-2-oxo-1 -pírról idin-écetsav, a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrdlidin-acetamid, 4-[4-hidroxi-2-(2-oxo-1 -pirrolldinil)-butiril]-morfolin, N,N-dietil-a-(2-hidroxietil)-2-bxo-l-pirrolídín-acetamid, N-ciklopcntil-a-(2-hidroxietilj-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid, N-benziI-a-(2-hidroxietil)-2-oko-l-pirrolidin-acetamid. Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen előnyös hatást gyakorolnak az emlékezési folyäiriätökrä; és védőhatást gyakorolnak a hipöXíás agresszióval szemben. Ezért e vegyületekel elsősorban a geropszichiátriáhan lehet használni, ahol nemcsak az öregkori sejt-elváltozások által okozott memóriazavarokat kell gyógyítani, hanem az olyan memóriazavarokat is; amelyek az agynak az elszigetelten vagy ismételten előforduló vaszkuláris rendellenességek folytán bekövetkező oxigénhiányából erednek. Az I általános képletü vëgyülëtfck hásználhatók. azonban a gyógyászat más területein is. így használhatók például eerebrovaszkuláris és kardiovaszkuláris elégtelenségek kezelésére, traumát követő vagy toxikus eredetű kóma esetében, valamint memóriazavarok és a szellemi koncentráció zavarainak kezelésére. Az tilsán I általános képiétű vegyületeket, ahol n értéké 1 vágy 2 és R j Hldroxil-csOportot jelent, a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy laktám II általános képletü alkállFém-szárniázékát; ahöl Rt, R2 és m jelentése ;t fenti, nilg Mé alkálifém atombt jelent, egy közömbös oldószerben egy III általános képletü a-bróm-laktonnnl reagál tatunk, ahol n jelentése az előbbi, az y.-(hidmxialkil)-laktáril-N-ecetsav Így kapott IV általános képletü h.ktönját, ahol R,. R,, m és n jelehtése a fenti, egy alkálifém-hidroxiddal hidrolizáljuk, majd az a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsav így kapott V általános képletü tériísöjűból; ahöl R,. R2, m és n jelentése a fenti, és Me alkálifématomot jelent, megsavdnyitással felszabadítjuk a savat. Az olyan I általános képletü vegyületeket, ahol ri értéke 1 vagy 2 és Rj jelentése—NR4R5 csoport, a találmány szerint oly rrlódon állHjuk elő, hogy egy IV általános képletü «-(hidroxlalkil)-laktám-N-ecetsavat készítünk az előbbiek szerint, és ezt a vegyü letet egy VÎ általános képletü nitrogénvegyülettel reagáltatjuk, mély utóbbiban R4 és R5 jelentésé a fenti. Az olyan I általános képletü vegyületeket, ahol n jelentésé 0 és Rj jelentése Hidröxil-csopori, oly módon állítjuk elő, hogy egy VII általános képletü laktámot, ahol R,, R2 és m jelentése a fenti, glioxilSawal reagáltatunk. A találmány tárgyát képezi az 1 általános képletü ! a k t á m -N -ecet sa V a k gyógyászati szempontból elfogadható Sóinak előállítási eljárása is. È sókra példaként megcrttiííjük ,1 fémsókat, az dfhfnónmmsökát; a szfcrves bázisokkál; Így aminókkal; például diciklöhexilarhitirlal 3 képzett sókat, valamint az aminosavakkal képzett sokát. Êzëfcët d Sókat az ilyen típust vegyületek előállításánál szokásos módszerekkel állítjuk elő. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül: Ezekben a példákban az infravörös spektrum csÖéSdifd VBfldtkozó adatokat cm- '-ben adjuk meg; a mdgfflâgiîëSêS fèJôHancia spéktfosZkópiá (WMft) vizsgálati adataival kapcsolatban pedig itt közöljük, hogy a viiSiáídtöt tëtidffletilszilánra (TMS) vonatkozólag; 60 MH£ ffekvërtCÎâfi végeztük, és a kémiai eltolódást 8 (ppm) egÿSëgbën közöljük. i. péida A IV képletü intermedier lakton előállítáSá 1.11 -(Tetrahidro-2-oxo-3-f iiril)-2-pirrolidinon 60,5 g (1,265 mól) nátriumhidridet (50%-os paraffines szuszpenzió, előzetesen benzollal kétszer átmosva) 575 rrll vízmentes benzolbdn szüszpendálunk; és a szuszpehíióhoz hozzácsepegtetünk 98 g (1,15 mól) 2-pirrd!idihont. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük á gázfejlődés befejeződéséig. Ezután hozzácsepegtetjük 237 g (1;44 mól) 3-bróm-dihidro-2-(3H)-furanon 60 ml vízmentes benzollal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 40 ~C és 50 ’C között tartjuk. A reagens adagolásának Befejeződésé titán a reakcióelegyet egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő alätt. izután lehűtjük és a képződött nátriumbromidot kiszűrjük. A benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, azután vákuumban desztilláljuk 0,0ÖI mbar nyomáson 162— 164 C-on. Az így kapott desztillátum szirupszerű folyadék, amely gyorsán kristálydStidik; 100;8 g (52%) 1 -(tétráHidrö-2-öxö-3-furil)-á-pirrölidirtont kápiitlk. Olvadáspontja §0—81 °G. Elemi összetétele: CgHjjNOj (M= 169)képlétre számítóit: €: 56,80%, H: 6;51%; N: 8,28%: talált: ' C: 56,70%, H: 6,58%, N:8,25%',. IR spektrum (KBr): 1785, 1770 (a 2-oxö-füril gyűrű kdrbohilcSOpórtjü) 1690 (a pirrölitíirtoh-éSbport kaffebhilcsopöftja). 1.2. 3-MétiI-l-(tetfahidro-2-oxo-3-fiinl)-2-piffblidlhon Az J.l. példa szeririti módon jáhlfik él; aízál az éltéréssel, hogy kiindulási végyületként 3-íTÍetil-2-pirrólidinortt használunk, és a rfeakcióélfegyét 16 órán át mfclegitjük Visszáfolyató hütő alätt. A kap bit lerihékét 0,006 frtbar nyomáson desztilláljuk 140—150 :’C-ön. 8,2 g (22%) tëfrhékef käptihk SzirttpSzérű árfySg alakjáéi: h. IR spektruma (film): 1775 (a 2-oxo-füril-csoport kárbbniltSoportja) 1680 (a pirrolidinoh-csöport kärHortilcsbpbrtja). 1.3. 3-h-Buti!-l-(tétrahidro-2-ox0-3-fufil)-2-piffolidinori Aí 1.1. példa Szerinti módoh járurtk el; áztál at eltéréssel; hogy klindtllásl végyületként 3-n-Butll-2-pirrtílidinöttt baSzhálünk, és áz oldószer bepárláSá titán kajkát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
