178360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(tetrazol-5-il)-1-azaxanton-származékok előállítására
13 178360 14 9. példa 7-izopropil-2-amino-3-(!H-tetrazol-5-il)-l-;'zaxanton és 7-izopropil-3-(lH-teírazol-5-iI)-l-azaxanton dietanolaminnal képzett sója 0163 g 7-izopropil-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxantont 20 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,1 g dietanolamint adunk és 10 percig 60 °C-on tartjuk. Hűtés után a kivált kristályokat elválasztjuk az anyalúgtól és átkristályosítjuk metanolból. A 7-izopropil-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxanton dietanolaminnal képzett sóját nyerjük színtelen tűk formájában, melyek olvadáspontja 300 °C felett van. Analóg módon a 7-izopropil-3-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxanton dietanolaminnal képzett sóját is előállíthatjuk, melynek olvadáspontja 149—151 °C. 10, példa Farmakológiai vizsgálatok Megvizsgáltuk egyes találmány szerinti vegyületek, valamint a 4 085 111 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. igénypont szerinti vegyületének inhibitáló hatását 72 órás úgynevezett „passzív kután anafilaxis” tesztben, patkányokon. A következő vegyületeket teszteltük : A jelű vegyület 7-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxanton (4 085 111 sz. USA leírás vegyülete) Bjelű vegyület 3-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxanton Cjelű vegyület 7-etil-3-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxanton Djelű vegyület 7-(i-propil)-3-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxanton Ejelű vegyület 7-(terc-butil)-3-(lH-tetrazol-5-il)-l-azaxanton A következő módon jártunk el. Spargue-Dawley törzsbe tartozó, 8 hetes hím patkányokat alkalmaztunk, melyeknek súlya 220—320 g volt. IgE antitestet tartalmazó patkány antiszérumot készítettünk Mota módszerével [Life Sei., 2, 917 (1963)] a következőképpen: Az állatoknak 1 mg tojásfehérjét adtunk be 1 ml konyhasóoldatban eloszlatva, a hátsó végtagba beadott intramuszkuláris injekció formájában, továbbá intraperitonálisan 1 ml szuszpenziót, mely 2x10'° elölt Bordatella pertussis sejtet tartalmazott. 12 nappal ezután szérumot vettünk le az állatoktól, a szérumokat egyesítettünk és felhasználásig megfagyasztottuk. A homológ patkány passzív kután anafilaxis tesztet (rövidítése a továbbiakban PCA) az alább leírt módon hajtottuk végre. Éterrel anesztetizált patkányok leborotvált hátbőrébe a leírt módon előállított szérumból sóoldattal négyszeresére hígított folyadékból négyszer 0,5 ml-es aajuot részeket fecskendezünk. 72 órás várakozási j ő után a kísérlet előtt éheztetett vagy rendesen tápl Patkányoknak intravénás injekcióban 1 ml sóndatot adunk be, mely 3 mg tojásfehérjét és 10 mg vans-kéket tartalmaz. Az antigén beadása után 30 Pincei az állatokat megöljük, bőrüket lenyúzzuk és a A-reakció intenzitását úgy vizsgáljuk, hogy meghálálj2^*1 a színezőanyaggal előhívott folt legnagyobb átfőjét és mm2-ben kifejezett területét. Az IgE-tar»taú antiszérum PCA-titere 1: 16 volt. Megállapítottuk a vizsgálandó vegyületeknek azt a dózisát, mely a PCA-reakciót 50%-kai csökkenti; ez? az értéket grafikusan számoltuk ki a dózis-gátló hatás görbéből. A vizsgálandó vegyületekből 5%-os gumiarábikumos szuszpenziót készítettünk és ezt szájon át adtuk be 5 perccel az antigén beadása előtt. 100 g testsúlyra számítva 0,2 ml szuszpenziót alkalmaztunk. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. Vegyület jele í id5„ (mg/kg) ; Éheztetett i álltatoknál i Éheztetett állatok száma j Nem 1 éheztetett 1 állatoknál Nem éheztetett állatok száma A l-io 15 B ! 3,3 j 15 ! >20 3 C ; ---- i — 7,8 9 D í 0,034 ' 40 0,46 20 E — — 6,0 12 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű 3-(tetrazol-5-il)-l-azaxanton-származékok és gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására, — ahol a képletben Rj jelentése hidrogénatom, aminocsopoit vagy hidroxilcsoport, R2jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, butadieniléncsoport (—CH=CH— —CH=CH—), mely bármely szomszédos szénatommal benzolgyűrűt képez, vagy adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2 — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, — ahol R(, R2 és m jelentése a tárgyi körben megadott — nitrogénhidrogénsavval vagy valamely aziddal reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében m jelentése 0, és R| és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben m jelentése 0 és R, és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — nitrogénhidrogénsavval vagy valamely aziddal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében m jelentése 1, R, és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben m jelentése 1 és Rj és R2jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — nitrogénhidrogénsavval vagy valamely aziddal reagáltatunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében m jelentése 2, R, és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
