178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
31 178333 32 (8RS,9SR,12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15- -dihidroxi-16-<3'-tieniIoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó 2 mg benzilalkohol 3,2 mg desztillált viz 1 ml A következőkben az (I) általános képletű új vegyületek farmakológiai aktivitásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. A vizsgálatokhoz a következő vegyületeket használtuk fel : (8RS,9SR,12RS, 15SRX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 -tienUoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó (AJ vegyület), (8RS,9SR,12RS,15RSX5Z,13E)-9,15-dih!droxi-I6-(3'-/5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó (B) vegyület), (8RS.9SR, 12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-i6-(3 -/2'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó (C vegyület) és (8RS.9SR, 12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/4'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav-triszOtidroxiinetilXaminometánsá (D) vegyület). 1. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata A hatóanyagot 10% etanolt tartalmazó fiziológiás sóoldattal elegyítve, intravénás úton adjuk be metánnal altatott nyulaknak. Az állatok carotis-vérnyomását mérjük. A vérnyomást 30%-kal csökkentő dózis az A) vegyület esetén 2 [xg/kg, a B) és C) vegyület esetén 10 fxg/kg, míg a DJ vegyület esetén 5 jxg/kg volt. 2. Izomösstehúzó hatás vizsgálata izolált tengerimalac-ileumon 10 ml Tyrode-folyadékkal töltött kádba izolált tengerimalac-ileumot helyezünk, és a folyadékba folyamatosan oxigént vezetünk. Meghatározzuk azt a hatóanyagdózist, amely 10 ng/ml mennyiségű acetükolirmal egyenértékű izomösszehúzó hatást vált ki. Ez a dózis az A) vegyület esetén 100 ng/ml, a C) vegyület esetén 500 ng/ml, míg a D) vegyület esetén 50 ng/ml volt. 3. Az A) vegyület luteolitikus aktivitásának vizsgálata E vegyület luteolitikus aktivitását French Frisonne Pie Noire fajú teheneken vizsgáltuk. Az állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát kétnaponként mértük, kivéve a feltételezett luteolízis napját A hatóanyagot ezen a napon 12 óránként adtuk be az állatoknak. A kísérlet megkezdése előtt 15 tehén ivarzási ciklusát 25 mg PGF2o, intramuszkuléris beadagolásával szinkronizáltuk. A szervezetben termelődött progeszteron mennyiségét meghatároztuk, majd a kísérletekhez 15 tehén közül hármat választottunk ki. Ezeknek az állatoknak 10 mg, 5 mg, illetve 2 mg A) vegyületet adtunk be intramuszkuláris úton. A kísérlet egyes műveleteit a következő sorrendben hajtottuk végre: A J, napon 15 tehénnek intramuszkuláris injekció formájában 25 mg PGF2l-t adtunk be. 10.00 órakor mértük az állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát. A J2, Jj és J4 napon 10.00 és 22.00 órakor mértük at állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát. A J6, J8, Jj2 és J13 napon 10.00 órakor mértük az állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát. Ezután kiválasztottuk azt a három tehenet, amelyek szervezetében nagymennyiségű progeszteron termelődött. A JI5 napon ezeknek az állatoknak intramuszkuláris injekció formájában 10 mg, 5 mg, illetve 2 mg AJ vegyületet adtunk be, és 10.00, valamint 22.00 órakor mértük az állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát. A J16, J,7 és J18 napon 10.00 és 22.00 órakor mértük az állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát. Végül a Jjg, J21, J23 és J25 napon 10.00 órakor mértük az állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát. Az észlelt eredményeket (a vérplazma progeszteron. tartalmát) a J13 naptól kezdve az 1. táblázatban soroljuk fel. A vérplazma progeszteron-tartalmát radioimmunológiás módszerrel határoztuk meg és ng/ml egységekben fejeztük ki. 1. táblázat Nap A vegyület mennyisége 10 mg 3 mg 2 mg J,3 10.00 óra 6,7 4,8 3,7 Jj5 10.00 óra 5,8 6,0 4,7 22.00 óra 1,5 1,2 1,5 J16 10.00 óra 0,5 =£.0,7 0,7 22.00 óra á.0,1 á.0,1 á.0,1 Jj7 10.00 óra á.0,1 S.0,1 á.0,1 22.00 óra =£.0,1 ^.0,1 á.0,1 J1810.00 óra =£.0,1 35.0,1 á.0,1 22.00 óra ^ .0,1 s.0,1 á.0,1 Jj9 10.00 óra 3» .0,1 0,2 <tf J2l 10.00 óra 0,4 S.0,1 á.0,1 J23 10.00 óra 0,7 0,2 0,8 J2S 10.00 óra 1,7 1,3 1,4 Az 1. táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy az AJ vegyület mindhárom vizsgált dózisban luteolitikus hatást fejt ki, amit a progeszieran-snnt éles csökkenése jelez. 4. A B) vegyület luteolitikus aktivitásának vizsgálata E vegyület luteolitikus aktivitását French Frisonne Pie Noire fajú teheneken vizsgáltuk. Az állatok vérplazmájának progeszteron-tartalmát kétnaponként mértük, kivéve a feltételezett luteolizis napját. A hatóanyagot ezen a napon 12 óránként adtuk be az állatoknak. A kísérlet megkezdése előtt 17 tehén ivarzási ciklust 25 mg PGF2(l intramuszkuláris beadagolásával szinkronizáltuk. A szervezetben termelődött progeszteroi mennyiségét meghatároztuk, majd a kísérlethez a 17 te hén közül egyet választódunk ki. Ennek az állatna» 2 mg B) vegyületet adtunk be intramuszkuláris úton. A kísérlet egyes műveleteit a következő sorrendből hajtottuk végre: A Jj napon 17 tehénnek iatramnszkuláris injekció formájában 25 mg PFG2.-t adtunk be. 10.00 órakor wB' tűk az állatok vérplazmájának progeszteron-taitalnv-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
