178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
27 178333 28 zes elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot feldolgozzuk, és a kapott terméket tisztítás céljából nátriumsójává alakítjuk. A nátriumsó vizes oldatot megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktum szárítása és bepárlása után 19 g olajos maradékot kapunk, amely állás közben kristályosodik. A terméket szilikagélen kromatografáljuk. 13 g terméket kapunk; op.: 78 C°. c) lépés: (3-/2-metoxikarbonil-4-klór/-tienil)-oxi-ecetsav-etilészter 3 g, a b) lépés szerint kapott termék 150 ml acetonnal és 25 ml metil-etil-ketonnal készített oldatához 2,16 g vízmentes káliumkarbonátot és 2,6 g brómecetsav-etilésztert adunk. Az elegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az acetont. A kapott olajos anyagot 100 ml etilacetátban felvesszük. Az oldatot híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk, bepároljuk, és a kapott kristályos maradékot petroléterrel (forráspont-tartomány: 60— 80 C°) eldörzsöljük. 3,4 g terméket kapunk; op.; 58 C°. d) lépés: (3-/2-karboxi-4-klór/-tienil)-oxiecetsav 11,2 g, a c) lépés szerint kapott termék és 20Ó ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és 60 ml 12 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, hideg vízzel mossuk, és szárítjuk. 9,1 g terméket kapunk; op.: 198 C°. e) lépés: 4-klór-3-tienil-oxiecetsav 17,5 ml kinolin, 8 g, a d) lépés szerint kapott termék és 1,2 g Gattermann-réz keverékét nitrogén-atmoszférában fémfürdőn 200 C°-on tartjuk. Az elegyből gyors ütemben 720 ml széndioxid-gáz szabadul fel. 15 perc elteltével az elegyet 28 ml 10 n vizes sósavoldat és zúzott jég keverékére öntjük, és a rendszert éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, betöményítjük, és a kapott 6,5 g olajos maradékot petroléterrel (forráspont-tartomány: 40—70 C°) eldörzsöljük. 5 g terméket kapunk; op.: 123 C°. f) lépés: 4-klór-3-tienil-oxiecetsav-metilészter 5 g, az e) lépés szerint kapott termék és 50 ml metilénklorid 0 C°-os elegyéhez 15 perc alatt 200 ml 0,2 n metilénkloridos diazometán-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban 40 C°-on bepároljuk. A kapott 5,7 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 8: 2 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 3,8 g terméket kapunk; Rf=0,35. g) lépés: Metil-2-oxo-3-(3-klór-4-tieniloxi)-propil-foszfonát 2,22 g (1,93 ml) dimetil-metilfoszfonát és 35 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez —65 C°-on, 1 óra alatt 13,77 ml 1,3 mólos hexános butillítium-oldatot adunk, majd az elegyet 40 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az elegyet 45 percig keverjük, ezután 3,7 g, az f) lépés szerint kapott termék 40 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át —65 C°-on tartjuk, majd betöményítjük, és a koncentrátumot 50 ml híg, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. 2,2 g terméket kapunk; Rf=0,25. 11. példa (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16--(3 '-/2'-ciano-5 '-metil-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav A) lépés : (8RS.9SR, 12RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-keto-16-(3 '-/2 '-ciano-5 '-metil-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-etilészter 92 mg 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 7 ml dimetoxietán keverékéhez nitrogén-atmoszférában, lassú ütemben 582 mg dimetil-2-oxo-3-(2-ciano-5- -metil-3-tieniloxi)-propil-foszfonátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 489 mg (l'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-l'-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter 5 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 órán át 50 C°-on, majd 2 órán át 70 C°-on tartjuk, végül lehűtjük, és telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A vizes rendszert etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 991 mg nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6: 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 199 mg terméket kapunk. B) lépés: (8RS,9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/2'-ciano-5 '-metil-tieniloxi/)-17,18,19, 20-tetranor-proszta-5,l 3-diénsa v-etilészter és (8RS,9SR, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9-acetoxi- 15-hidroxi-16-(3 '-/2'-ciano-5 '-metil-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-etilészter 332 mg, az A) lépés szerint előállított termék 16,5 ml vízmentes dimetoxietánnal készített, 0 C°-os oldatába nitrogén-atmoszférában 1,15 ml 0,2 mólos dimetoxietános cink-bórhidrid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át 0 C°-on keverjük, majd telített, vízmentes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot feldolgozzuk. A kapott 365 mg nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 8 : 2 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk., Ezután a kapott terméket szilikagélen ismét kromatografáljuk ; ekkor eluálószerként 6:4 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 66 mg a(15RS-) izomert és 85 mg ß- (15SR-) izomert kapunk. C) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/ 2 '-ciano-5 '-metil-tieniloxi/)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav 64 mg, a B) lépés szerint előállított 15RS-izomer 2 ml etanollal és 0,2 ml vízzel készített oldatához 0,522 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet éj5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
