178302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztiuált-2-pirazin-karboxamidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 178302 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1978. VI. 22. (ME—2174) Elsőbbsége: 1977. VI. 29. (811 011) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1981. VIII. 28. C 07 D 241/26 NSz03 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. XI. 30. Feltalálók: Woltersdorf Otto William vegyész, Chalfont, Desolms Susan Jane vegyész, Norristown, Cragoe Edward Jethro vegyész, Lansdale, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztituált-2-pirazinkarboxamidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű N-amidino-3,5-diamino-6-szubsztituált-2-pirazinkarboxamidok — ahol X jelentése ciano-, metiltio-, trifluormetiltio- vagy feniltiocsoport —, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az I általános képletű vegyületekkel analóg a 6-helyzetben klóratomot hordozó, kereskedelmi forgalomban levő, „amiloride” néven ismert vegyület; előállítását a 3 313 813 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig hasznosíthatók diuretikus és natriuretikus hatásukra való tekintettel. A legtöbb ismert hatásos diuretikumtól azonban az I általános képletű vegyületek abban különböznek, hogy szelektíven növelik a nátriumionok kiválasztását anélkül, hogy fokoznák a káliumionok kiválasztását. Az ismert diuretikumok által gyakran okozott káliumveszteség ugyanis gyakran súlyos izomgyengeséget okoz. Figyelembe véve, hogy az I általános képletű vegyületek gyakorlatilag nem növelik a káliumkiváisztást, határozottan előnyösebbek az ismert diuretikumoknál. Mint diuretikumok, felhasználhatók ödéma, magas vérnyomás és más olyan betegségek kezelésére, amelyekről ismert, hogy a diuretikumok kedvező hatást fejtenek ki esetükben. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói megfelelő savakkal önmagában ismert módon végzett kezelés útján állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek, illetve gyógyásza tijag elfogadható sóik ugyancsak ismert módon gyógyá-2 szati készítményekké, például pirulákká, tablettákká kapszulákká, elixírekké vagy injektálható készítményekké dolgozhatók fel, és ezek a gyógyászati készítmények embernek vagy állatoknak adhatók be. Ezek a gyógyászati készítmények hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül legalább egyet, továbbá adott esetben más ismert diuretikumot vagy más gyógyászatiig aktív anyagot tartalmazhatnak. Az I általános képletű vegyületeket előnyösen mintegy 5 mg/nap és mintegy 750 mg/nap közötti dózisban adjuk be, bár ettől a dózistartalomtól a szakorvos döntése alapján lefele és felfele egyaránt el lehet térni. Előnyös ugyanakkor az említett napi dózist 2—4 alkalommal elosztva beadni. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében az AJ reakcióvázitban (a reakcióvázlatban X jelentése a fenti, míg Y bróm- vagy jódatomot jelent) ábrázolt módon állíthatók elő. Ha úgy járunk el, hogy egy IV általános képletű vegyületet egy II általános képletű vegyületté, majd az utóbbit egy CuX általános képletű sóval egy megfelelő I általános képletű végtermékké aikitjuk, akkor a közbenső termékként a 3 318 813 számú amerikái egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertté vált II általános képletű N-amidino-3,5- -diamino-6-jód-(vagy 6-bróm>2-pirazinkarboxamidot használjuk. A CuX általános képletű sókkal végzett reagál tatást oldószerben, közelebbről egy inert szerves oldószerben, előnyösen pedig hexametil-foszforsavamidban vagy dime til-formamidban hajtjuk végre. A reakcióhőmérsék-5 10 15 20 25 30 178302
