178279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aciloxi-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-2-onok előállítására
3 178279 4 Vizsgált vegyület EDjq mg/kgi.v. 30 perc 60 perc 120 perc 240 perc Oxazepám-( ± )-a-metil-[i-fenil-propionát 0,46 0,30 0,73 1,13 Oxazepám-(+)-a-metil- (1-fenil-propionát 0,40 0,85 0,77 0,83 Oxazepám-a,a-dimetil- ß-fenil-propionát 2,74 1,28 1,57 1,14 Az (I) általános képletű vegyületek izomrelaxáns hatását forgórudas módszerrel vizsgáltuk egereken. A vizsgálandó vegyületeket intravénás úton adtuk be; összehasonlító anyagként oxazepámot alkalmaztunk. A vegyületek oxazepám-ekvivalensben kifejezett ED50- értékeit az idő függvényében a 2. táblázatban soroljuk fel. 2. táblázat EDso mg/kgi.v. Vizsgált vegyület 30 perc 60 perc 120 perc 240 perc Oxazepám 0,70 2,00 2,71 6,61 Oxazepám-izobutirát 2,45 2,67 4,87 10,10 Oxazepám-dietilacetát 2,80 3,42 4,65 9,10 Oxazepám- ß-fenil-propionát 2,57 3,56 4,07 7,53 Oxazepám-( ± )-a-metil- ß-fenil-propionät 3,75 4,01 6,38 7,78 Oxazepám-(+)-oc-met il- ß--fenil-propnionát 2,67 3,83 4,68 5,02 Oxazepám-oc,<x-dimetil- ß-fenil-propionát 12,80 14,20 19,20 17,10 Minthogy az egyes vizsgált vegyületek biológiai hatástartama eltérő, az ebből eredő hibák kiküszöbölésére a hatás szelektivitásának értékelésekor a beadás után 30 perccel meghatározott ED50-értékeket vettük figyelembe. A szelektivitási hányadosokat (ED50 uomreiaxáns/ /EDjo görcsoldó) a 3. táblázatban soroljuk fel. 3. táblázat Vizsgált vegyület Szelektivitási hányados Oxazepám 3,9 Oxazepám-izobutirát 4,8 Oxazepám-dietilacetát 10,8 Oxazepám- ß-fenil-propionät 5,9 Oxazepám-( ±)-a-metil-ß-fenil-propionát 8,1 Oxazepám-(+)-oc-metil- ß-fenil-propionát 6,7 Oxazepám-a,a-dimetil- ß-fenil-propionát 4,7 A 3. táblázat adataiból megállapítható, hogy valamennyi vizsgált (I) általános képletű vegyület az oxazepáménál szelektívebb biológiai hatást fejt ki. Kiemelkedően előnyös e tekintetben a megfelelő dietilacetát- és ( ± )-a-metil- fi-fenil-propionát-észter. Az (I) általános képletű oxazepám-észtereket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű oxazepámot egy (III) általános képletű karbonsavval __ ahol R jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai közül példaként a megfelelő savhalogenideket, szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket, aktív észtereket, savamidokat és savazidokat említjük meg; különösen előnyösnek bizonyultak a savhalogenidek és a savanhidridek. Amennyiben reagensként savhalogenideket használunk fel, a reakciót célszerűen a felszabaduló hidrogénhalogenidek megkötésére alkalmas bázis, például egy tercier amin, így piridin jelenlétében hajtjuk végre. Ha reagensként (III) általános képletű szabad karbonsavakat használunk fel, a reakcióelegyhez megfelelő kondenzálószert, például diciklohexil-karbodiimidet is adhatunk. A (III) általános képletű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait célszerűen a (II) képletű oxazepámhoz viszonyítva fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Egy előnyös módszer szerint a következőképpen járunk el: 20 mmól oxazepám vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten, keverés közben vízmentes piridinnel pH=8-ra lúgosítjuk, miközben a szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatba 30— 60 perc alatt 30—60 mmól frissen desztillált savklorid vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérséklettől az elegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten keverjük, majd a reakció lezajlása után az elegyet mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott terméket tisztítás céljából rendszerint kromatografáljuk, majd szükség esetén alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok (például laktóz, talkum, magnézium-sztearát, növényi vagy állati zsiradékok, keményítő, polivinilpirrolidon, víz, szerves oldószerek stb.) felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké (például tablettákká, kapszulákká, drazsékká, kúpokká, oldatokká, emulziókká, szuszpenziókká vagy injekciós kompozíciókká) alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon és a hordozóanyagon kívül adott esetben egyéb segédanyagokat, például felületaktív anyagokat, stabilizálószereket vagy az ozmózisnyomás módosítására alkalmas sókat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban említett olvadáspont-értékeket Boetius készüléken, az optikai forgatóképesség-értékeket pedig Schmidt and Haensch (LIM) gyártmányú polariméteren határoztuk meg. 1. példa Oxazepám-izobutirát előállítása 7,20 g (25 mmól) oxazepám 250 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenzióját keverés közben, 20 C°-on 24 ml vízmentes piridinnel pH=8 értékre lúgosítjuk, majd az elegybe 2 óra alatt 10 C°-on 4,00 g (37,5 mmól) izovajsavklorid 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
