178256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-annelelált-7-fenil-1,4- benzodiazepin-származékok és sóik előállítására
7 178256 8 1. példa 20 g 7-kl0r-l-(ß-klör-etil)-2-kl0rmetil-5-fenil-2,3- -dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, 100 ml dioxán és 250 ml 6%-os nátriumhidroxid oldatát 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroformból izoláljuk, majd II. aktivitású alumíniumoxidon metilénkloriddal kromatografáljuk. 12,8 g l,2,4,4a-tetrahidro-9--klór-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk olaj alakjában. A maleinát olvadáspontja izopropano]-éter-elegyből történő kristályosítás után 143— 145 C°. A bázis hexános kristályosítás után 156— 158 C°-on olvad. A fenti eljárással analóg módon l-(ß-klör-etil)-2-kl0rmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből, illetve a megfelelő 7-fluor-, 7-bróm-, 7-nitro-, 7-metil-, 8- -metil-, 7-trifluormetil-, 7,8-dimetil-, 8-metoxi-, 7,8-diklór-, 8-klór-7-metil-, 7-bróm-8-metil-, 7,8-metiléndioxi-származékból vagy 7-klór-l-( ß-klör-etil)-2-kl0rmetil-5-[(3'-trifluormetil-fenil)-, illetve (3',4'-diklór-fenil)]-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből vagy 7-fluor-l-(ß-kl0r-etil)-2-kl0rmetil-5-(3',4',5'-trimetoxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinekből kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: Vegyület Op. C° l,2,4,4a-tetrahidro-7-fenil-5H-[l,4-oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 102—105 l,2,4,4a-tetrahidro-9-fluor-7-fenil-5H-[l,4- oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 154—156 l,2,4,4a-tetrahidro-9-bróm-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin 176—179 l,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin 142—145 l,2,4,4a-tetrahidro-9-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 174— 17 6 l,2,4,4a-tetrahidro-10-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin 123—124 l,2,4,4a-tetrahidro-9-trifluormetil-7-fenil-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin olaj * 1,2,4,4a-tetrahidro-9-10-dimetil-7 -fenil-5H[ 1,4]oxazinof4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 132—134 1,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-fenil-5H[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 107—110 l,2,4,4a-tetrahidro-9,10-diklór-7-fenil-5H-f 1,4]-oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin 163—165 l,2,4,4a-tetrahidro-10-klór-9-metil-7-fenil-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 115—118 l,2,4,4a-tetrahidro-9-bróm-10-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 117—119 l,2,4,4a-tetrahidro-9,10-metiléndioxi-7- -fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 156—158 l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(3'-trifluormetil-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 104—107 l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(3',4'-diklór-fenil)-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 145—148 1,2,4,4a-tetrahidro-9-fluor-7-(3 ',4 ',5 '-trimetoxi-fenil)-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin \ 165—166 * IR: 1615 cm-1 (C=N—). / 2. példa 8,0 g 7-kl0r-l-(ß-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-5-(2'-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin és 5,2 g p-toluolszulfoklorid 80 ml dioxánnal képezett szuszpenziójához keverés közben 5,2 g káliumhidroxid és 17,2 ml víz oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves fázist a vizes rétegtől elválasztjuk, majd vákuumban bepároljuk. A reakcióterméket kloroformból izoláljuk. II. aktivitású alumíniumoxidon történő kromatografálás után 4,8 g l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(2’-klór-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 140—141 C°. A fenti eljárással analóg módon l-(ß-hidroxi-etil)-2- -hidroximetil-5-[(2'-klór-fenil)-, illetve (2'-fluor-fenil)]-2,3-dihidro-1 H-1,4-benzodiazepinből kiindulva 1,2,4,4a-tetrahidro-7-(2'-klór-fenil)-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint (olaj; IR: 1615 cm_1'(C= / =N—); illetve l,2,4,4a-tetrahidro-7-(2'-fluor-fenil)-5H-[l,4]oxazino-[4,3-a][l,4]benzodiazepint [olaj: IR: 1610 cm-1 (C= / =N—)] állítunk elő. 3. példa 10,0 g 7-kl0r-l-(ß-klöretil)-2-kl0rmetil-5-fenil-2,3- -dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 100 ml etanolban 7,2 g nátriumszulfid-nonahidráttal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a reakcióterméket kloroformban izoláljuk. II. aktivitású alumíniumoxidon metilénkloridban történő kromatográfiás tisztítás és hexános kristályosítás után 5,4 g l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7- -fenil-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 136—138 C°. A fenti eljárással analóg módon l-(ß-kl6r-etil)-2--klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből, illetve 7-fluor-, 7-nitro-, 7-metil- és 8-metoxi-származékából, illetve 7-(2'-fluor-fenil)-származékából és a 7-klór-l-( ß-kl0r-etil)-2-kl0rmetil-5-(3'-trifluormetil-fenil)-2,3--dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: Vegyület Op- C° 1,2,4,4a-tetrahidro-7-fenil-5H-[ 1,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 125—128 1,2,4,4a-tetrahidro-9-fluor-7 -fenil-5H-[ 1,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 168 170 1,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-fenil-5H-[ 1,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 166 172 1,2,4,4a-tetrahidro-9-metil-7 -fenil-5H-[ 1,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 1^3 l'*6 l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-fenil-5H-[1,4]tiazino[4,3-aJl ,4]benzodiazepin 125 13 l,2,4,4a-tetrahidro-7-(2,-fluor-fenil)-5H-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
