178247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonil-karbamid származékok előállítására
17 178247 18 6. példa [ej eljárás] N-[4-(2-/5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-butil-karbamid 2 1 g 4-(2-/5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfinsavat (a megfelelő szulfoklorid — op.: 84—87 °C — nátrium-szulfittal történő redukciójával állítjuk elő) leöntünk 1,8 ml tionil-kloriddal és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot bevisszük 0,55 g N-butil-karbamidból 10 ml piridinben készített szuszpenzióba és 15 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet jégre öntjük és híg ecetsavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a csapadékot 1%-os ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük és ismét leszűrjük. Az így kapott szulfinil-karbamidot feloldjuk 20 ml dimetil-formamidban és szobahőmérsékleten annyi vizes kálium-permanganát-oldatot adunk hozzá, hogy a permanganát színe megmaradjon. A szuszpenziót ezután nátrium-szulfittal elszíntelenítjük, majd a mangán(IV)oxidot leszűrjük és a tiszta szűrletet híg ecetsavval megsavanyítjuk. A kiváló N-[4-(2-/5-klór-2-i-butiloxi-6- -metil-nikotinsavamido/-etil-benzolszulfonil]-N'-butil-karbamidot híg metanolból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 170—172 °C. A termék más módon előállított mintáját is vizsgálva nem tapasztalható olvadáspontdepresszió. 7. példa [gj eljárás] N-[4-(?-/5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-butil-karbamid 2,4 g butil-karbamidot feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Keverés közben hozzáadunk 0,75 g nátrium-hidrid-szuszpenziót (55%-os) és a reakcióelegyet 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten hevítjük. Ezután hűtés közben hozzáadunk a reakcióelegyhez 50 ml tetrahidrofuránban oldott 4,5 g 4-(2-/5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfokloridot (op. : 84— 87 °C, 5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsav-N-(2-fenil-etilj-amidból és klórszulfonsavból állítjuk elő), majd az így kapott reakcióelegyet lassan 60—70 °C hőmérsékletre melegítjük és 3 óra hosszat keverjük. Ezután lepároljuk az oldószert és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, a kapott reakcióelegyet szűrjük és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A csapadékot feloldjuk híg ammónium-hidroxid-oldatban és ecetsavval történő kicsapás után a kapott anyagot híg metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott N-[4-(2-/5-klór-2-i-butiloxi-6- -metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-buttil-karbamid 170—172 °C hőmérsékleten olvad. A termék más módon előállított mintáját vizsgálva nem tapasztalható olvadáspontdepresszió. 8. példa [h) eljárás] N-[4-(2-/5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-butil-karbamid 3 g 4-(2-/5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfokloridot (op.: 84—87 °C, 5- -kIór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsav-N-(2-fenii-etil)-amidból és klórszulfonsavból állítjuk elő) feloldunk 10 ml kloroformban és keverés közben hozzácsepegtetjük 3,8 g nátrium-szulfit x 7 H20 8 ml vízben készített oldatához és egyidejűleg beviszünk a reakcióelegybe 1,3 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet fél óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 60—65 °C hőmérsékleten és eközben hagyjuk, hogy a kloroform ledesztilláljon. A visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. A kiváló terméket éterrel felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml dioxánban és hozzáadunk 0,7 g N-butil-N’-hidroxi-karbamidot és keverés közben hozzácsepegtetünk 0,5 ml tionil-klorid 5 ml dioxánban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 2 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez jeges vizet adunk, az elváló fázist 1%-os ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, szűrjük és a szűrletet megsavanyítjuk. A kiváló anyagot híg metanolból kristályosítjuk át. Az így kapott N-[4-(2- -/5-klór-2-i-butiloxi-6-metil-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-butil-karbamid 170—-172 °C hőmérsékleten olvad. A termék más módon előállított mintáját vizsgálva nem tapasztalható olvadáspontdepresszió. 9. példa (sóképzés) N-[4-(2-/2-fenoxi-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonilj-N'-ciklohexil-karbamid-nátriumsó 0,23 g nátrium 50 ml metanolban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 5,2 g N-[4-(2-/2-fenoxi-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamidot. A kapott reakcióelegyet még rövid ideig keverjük, majd vákuum alkalmazásával töményítjük. Di-izo-propil-éter hozzáadása után kiválik az N-[4-(2- -/2-fenoxi-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid nátriumsója. A kivált anyagot leszűrjük és szárítjuk, metanol/diizopropiléter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 112—115 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új I általános képletű benzolszulfonil-karbamid-származékok és gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására — ahol R1 jelentése 3—8 szénatomos alkil-csoport, 5—9 szénatomos cikloaikil-, cikloalkilalkil-, vagy alkilcikloalkil-csoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, a fenil-gyűrűben adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport, X és X1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, Y jelentése 2—3 szénatomos alkilén-csoport, előnyösen —CH2—CH2— képletű csoport, R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, 5—9 szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
