178243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11- dihidro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-alkánsvak és-alkánsav-(1-4 szénatomos)-alkil-észterek előállítására
3 178243 4 így például polifoszforsavval, etanol/foszforpentoxid eleggyel, kénsavval vagy foszforpentakloriddal végzett kezeléssel ciklizáljuk. A reakciót adott esetben valamely oldószer, így tetrametilénszulfon- vagy ecetsav jelenlétében, 50—125 °C-os hőmérsékleten, 15 perc—12 óra alatt hajtjuk végre. így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, melyben R jelentése hidrogénatom. B) módszer 1. Valamely, az A) módszer 3. lépése szerinti dikarbonsavat valamely halogénezőszer, például tionilhalogenid vagy foszforpentahalogenid megfelelő mennyiségével kezelünk, adott esetben valamely oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 15 perc—4 óra időtartamig. A reakció eredményeképpen egy VI általános képletű dikarbonsav-halogenidet kapunk, ahol X klór-, brómvagy fluoratomot jelent. 2. A dikarbonsav-halogenidet ezután ciklizáljuk, akár normál, akár módosított Friedel—Crafts reakció segítségével, majd a kapott terméket hidrolizálva olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R hidrogénatomot jelent. A módosított Friedel—Crafts reakció termikus ciklizálást jelent, melyet úgy hajtunk végre, hogy a dikarbonsav-halogenidet 10 perc—24 óráig 80— 125 °C-on tartjuk. C) módszer Valamely az A) vagy B) módszer szerint előállított I általános képletű vegyületet, amelyben tehát R hidrogénatomot jelent, észteresítési reakciónak vetünk alá, és így olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R I—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely w-(6,l 1-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)-alkánsavat valamely alkohollal reagáltatunk, valamely sav, így például kénsav, sósav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében, 50 °C és az alkohol forráspontja közötti hőmérsékleten 15 perc és 20 óra közötti időtartamig. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakcióidők a reakcióhőmérséklet függvényei, azaz magasabb hőmérséklet esetén rövidebb időre van szükség a reakció lejátszódásához, mint alacsonyabb hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azzal az előnyös tulajdonsággal rendelkeznek, hogy képesek emlős szervezetekben a gyulladások elnyomására, 0,1—100 mg/kg testsúly adagokban való alkalmazás esetén, így kiválóan felhasználhatók gyulladásgátló készítményekben. A fenti vegyületek ezen felül hatásos fájdalomcsillapítók, emlősöknél adagolásuk 0,5—50 mg testsúly/kg adagban történhet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szemléltetésére a következőket adjuk meg. 4-(6,l 1-dihidro-l 1 -oxodibenz[b,e]oxcpin-2-il)vajsav; 4-(6,l 1-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)vajsav-metilészter; 6-(6,l 1-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)kapronsa v-metilészter; 8-(6,11-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)kaprilsav-metilészter; 4-(6,l 1-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)vajsav-etilészter; 6-(6,l 1-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)vajsav-n--butilészter ; 8-(6,11-dihidro-l 1 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)kaprilsav-terc-butilészter ; 4-(6,l l-dihidro-9-n-butoxi-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2--iljvajsav és 4-(6,l l-dihidro-8-n-butil-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2--iljvajsav. A fent említett találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatásuknál fogva előnyösen alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban, és adagolásuk bármely alkalmas módon, így például orálisan, intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután úton vagy intraperitoneálisan történhet. Különösen előnyös az orális adagolás, például valamely inert hígítóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal készült készítmények vagy zselatin kapszulák vagy tabletták formájában. Orális adagolás céljára a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megfelelő adalékanyagokkal tablettákká, drazsékká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyákká vagy rágógumikká szerelhetők ki. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot kell hogy tartalmazzanak, de a hatóanyagtartalom a kiszerelési formától függően előnyösen 7—90 súly% között van. A készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy alkalmas dózist kapjunk. Orális adagolás esetén az egységdózis előnyösen 5— 500 mg hatóanyag. A tabletták, pirulák, kapszulák, drazsék és egyéb kiszerelési formák készítésénél a következő adalékanyagokat használjuk fel: kötőanyagokat : tragant mézga vagy zselatin ; töltőanyagokat : keményítőt vagy laktózt ; szétesést elősegítő anyagot: alginsav, burgonyakeményítő stb. ; síkosító anyagot: magnéziumsztearát; édesítő szereket: például cukor vagy szacharin; színezőanyagokat: például borsos menta, metilszalicilát vagy narancsíz. Abban az esetben, ha a kiszerelés kapszula formájában történik, a fenti típusú anyagok mellett még valamely folyékony vivőanyagra, így például olajra is szükség van. Más kiszerelési formák esetén a fentiekhez még más segédanyagok is társulhatnak, melyek módosítják az egységek megjelenési formáját. Ilyenek például a különféle bevonatok. A tabletták és pirulák bevonása például történhet cukorral, sellakkal vagy a kettővel együtt. A szirupok a fentiek mellett tartalmazhatnak még cukrot ízesítő anyagként és bizonyos tartósító anyagokat, festékeket és színezőanyagokat, valamint ízesítő anyagokat. A különböző készítményekben használt anyagok mindegyikének gyógyászati tisztaságúnak és nem toxikusnak kell lennie. Parenterális alkalmazás céljára a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldva vagy szuszpenzió formában szerelhetjük ki. A készítményeknek legalább 0,1% hatóanyagot kell tartalmazniuk, de előnyösen a hatóanyag-tartalom 0,5—30 súly% között változik. A hatóanyag-tartalmat úgy választjuk meg az egyes egységekben, hogy alkalmas dózisokat kapjunk. Parenterális alkalmazás esetén az egységdózis előnyösen 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: valamely steril hígítószer, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
