178220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaterner ammóniumsók előállítására
3 178220 4 írás szokásos gyógyszerekkel nem lehet eredményesen kezelni, lásd Morgan et al., J. Pharm. Sei.. 65, 467 (1976). Sajnos ennek sok ártalmas hatása is van, így például sympathomimetikus és sympatho- __ litikus hatások. Az irodalomban már ismertettek olyan kvatemer ammónium vegyületeket, amelyek antiarrhytmiás és antifibrillációs gyógyszerként felhasználva az antonomikus idegrendszerben nem okoznak káros hatást [lásd különösen Lucchesi et al., pharmacological Modification of Arrhytmias After Experimentally Induced Acute Myocardial Infarction” American Heart Association Monograph No. 47, December, 1975], A propranolol dimetil kvaterner ammóniumsója hasznos antiarrhytmiás aktivitást15 mutat kísérletileg létrehozott szív arrhytmiák keze lésénél, lásd Schuster et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 184, 213 (1973) és Kniffen et al., J. Pharmacol, Exp. Ther., 187, 260 (1973). 20 A jelen találmány tárgya olyan fenilbutilammóniumsók és fenilpropilammóniumsók előállítása, melyek a szívizom akciós potenciáljának meghosszabbítására kiemelkedően hatásosak. Ezek a vegyületek hasznosak a szívizom és az általa irányított szövetek 25 refrakter periódusának meghosszabbítására, és ezáltal csökkentik a szívizom érzékenységét a re-entrant típusú anhytmiákkal szemben. A jelen találmány olyan specifikus és hatásos antiarrhytmiás gyógyszerek előállítására vonat- 30 kozik, melyek felhasználhatók kamrai fibrilláció és más re-entrant arrhytmiák megelőzésére azáltal, hogy szelektíven meghosszabbítják az akciós poten ciált, és ezáltal a szívszövet ellenállóképességét növelik. A találmányban ismertetünk egy eljárást, mellyel 35 a szívszövet akciós potenciálja meghosszabbítható, és ezáltal megelőzhető vagy kezelhető a kamrai fibrilláció, és az ezzel kapcsolatban fellépő re-entrant arrhytmia. A találmány tehát olyan gyógyszerek előállítására vonatkozik, melyek alkalmasak sav- 40 arrhytmiák kezelésére. Az akciós potenciál növekedési mértékben számos gyakran használt cardiovasculáris gyógyszer csökkenést okoz, mely az ingervezetést deprimálja 45 az intakt szívben. Ez a lerövidült refrakter periódussal összefüggésben elősegítheti valamely re-entrant arrhytmia, például a kamrai fibrilláció és a flutter kialakulását, melyek az arrhytmia legsúlyosabb formái. 50 A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak a szívszövet akciós potenciáljának és refrakter periódusának meghosszabbítására. Továbbá szelektív aktivitással bírnak, ami azt jelenti, hogy nem okoznak csökkenést az akciós potenciál növekedésének 55 mértékében a szívszövet ellenállóképességének növelésére alkalmas koncentrációban való felhasználáskor. így a jelen találmány szerinti vegyületek olyan arrhytmiák kezelésére és megelőzésére alkalmas^ melyek alapul szolgálnak egyszeri vagy többszöri 60 re-entrant ritmuszavarok létrejöttéhez. A szóban forgó vegyületek például ventrikuláris (kamrai) flutter, ventrikuláris fibrilláció, ventrikuláris pre-exeitádó, atrial (pitvari) fibrilláció és supraventricularis tachycardia kezelésére eredményesen felhasználhatók. 65 A jelen találmány értelmében valamely I általános képletű fenilalküamin kvatemer ammóniumsó, mely általános képletben n jelentése 1 vagy 2, R1 jelentése hidrogénatom, vagy valamely 1-2 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilvagy feníl-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R4 jelentése valamely 1—8 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése valamely 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 együtt azzal a nitrogénatommal, melyhez kapcsolódnak, egy 4-7 szénatomos heterociklikus gyűrűt alkot, R® és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxiesoport, halogénatom, nitrocsoport, 1—3 szénatomos alkoxicsoport vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R6 és R7 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, és továbbá azzal a kikötéssel, hogyha n jelentése 1 és R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül más mint nitrocsoport, akkor Rs jelentése valamely 6-10 szénatomos alkilcsoport, továbbá azzal a feltétellel, hogy ha n jelentése 2, és R1, R2, R6 és R7 egyaránt hidrogénatom, R3, R4 és R5 nem lehet egyaránt metilcsoport vagy egyaránt etilcsoport, és X jelentése gyógyászatiig elviselhető anion, előállítására úgy járunk el, hogy egy II általános képletű tercier-amint, ahol R1, R2, R4, Rs, R6, R7 és n a fent megadott, egy R3 Y általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely általános képletben R3 a fent megadott és Y jelentése valamely anion, és ha Y jelentése X jelentésétől eltérő, akkor a reakdó utolsó lépéseként ezt valamely X gyógyászatiig elviselhető anionnal helyettesítjük. A fenti általános képletben Rl jelentése hidrogénatom, vagy valamely 1-2 szénatomos alkilcsoport, azaz metü- vagy etilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy valamely 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, izopropil- és n-propil-csoport, R3 jelentése valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, n-butil- és izobutilcsoport, vagy egy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, így fenetil-, fenilmetil-, 3-fenilpropil-, 4-feiülbutil- & fenilizopropilcsoport, R4 jelentése valamely 1-8 szénatomos alkilcsoport, mely lehet például metil-, etil-, n-propil, n-butil-, izopentil-, 2-metilbutil-, 2-metilpentil-, 1-etilpentü-, n-heptil-, n-oktil-, izooktilcsoport vagy hasonlók. Hasonlóképpen Rs jelentése valamely 1—10 szénatomos alkilcsoport, mint például a metil-, etil-, n-pentil-, izohexil-, 2-etilheptii, n-heptil-, 3-metilheptil-, 1,2-dimetilheptil-, 1,2-dimetiloktil-, 1,1-dimetilheptil-, n-nonil-, n-dedlvagy hasonló alkilcsoportok, és ha n jelentése 1 és R® és R7 jelentése más mint nitrocsoport, akkor Rs jelentése valamely 6-10 szénatomos csoport. 2
