178214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált propanolamin- és morfolin-származékok előállítására
13 178214 14 A (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a (IX) általános képletű vegyületekből az Ind. J. Chem. 13, 462 (1975) helyen leírt módon, vagy úgy, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet a szerves kémiában ismert módszerek segítségével, például BH3-al, redukálunk nitrogéngáz légkörben körülbelül -10 °C és körülbelül 0°C közötti hőmérsékleten közömbös vízmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy egy alifás éterben, például dietiléterben. Olyan (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R3 hidrogénatom, az előzőekben megadott a), b) és c) pontokban leírt módon állíthatunk elő. Olyan (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltér, úgy kapunk, hogy például, ahogy már az előzőekben az aminok alkilezésére leírtuk, olyan (IX) általános képletű vegyületeket, ahol R3 hidrogénatom, ismert módon alkilezünk, vagy olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol R] hidrogénatom az előzőekben megadott módon redukálunk. A (X) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok. A (XI) általános képletű aldehideket az aldehidek előállítására a szerves kémiában ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például a megfelelő primer alkoholokat oxidáljuk, így azokat 99%-os foszforsavval kezeljük diciklohexilkarbodiimid jelenlétében hagyományos módon, vagy a megfelelő savkioridokat ismert módon, redukáljuk. Ezt a redukálást például valamely komplex hidriddel, különösen tri-terc-butoxi-lítiumalumíniumhidriddel, végezzük körülbelül —70 °C és körülbelül -50 °C közötti hőmérsékleten vízmentes oldószerben, például dietilénglikoldimetiléterben, tetrahidrofuránban, dietiléterben és hasonlókban. Az említett savkloridokat a megfelelő karbonsavakból, azaz a-fenoxifenilecetsavakból, a szerves kémiában szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, így például a megfelelő savakat tionilkloriddal vagy oxaliUdoriddal kezeljük oldószerek alkalmazása nélkül vagy szerves oldószerekben, így benzolban, toluolban és hasonló oldószerekben, ismert módszerek szerint. A (XII) általános képletű vegyületeket, valamint a (XII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az olyan (XII) általános képletű vegyületek 1-6 szénatomos alkilésztereit, ahol Ra hidrogénatom, például úgy kaphatjuk, hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol Rlf ni és R, jelentése az előzőekben megadott, egy (XIX) általános képletű vegyülettel, ahol R és n jelentése az előzőekben megadott, reagál tatunk katalitikus mennyiségű bázis jelenlétében, amely például alkálifém-, így nátrium-, karbonát vagy egy erős bázis lehet, vagy a (XIX) általános képletű vegyület sójával hozunk reakcióba oldószer nélkül vagy megfelelő oldószer, például 1—6 szénatomos alifás alkohol, előnyösen etilalkohol, vagy dimetilformamid jelenlétében. A (XIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (XII) általános képletű vegyület reakcióképes származékát, ahol R} hidrogénatom, előnyösen annak 1-6 szénatomos alkilészterét, egy HO-CH3-CH2-NHR3 általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a fenti, kezeljük és kívánt esetben az olyan (XIII) általános képletű vegyületet, ahol X egy -OH csoport, ismert módon a megfelelő halogeniddé vagy reakcióképes észterré alakítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, például valamely (XX) általános képletű vegyületet, ahol R!, ni és R3 jelentése a fenti, a megfelelő klórhangyasavfenilészterrel kezelünk valamely bázis, például piridin jelenlétében ismert módon. A (XVI) általános képletű vegyületeket például úgy kaphatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy X—CH2—C—Y’ általános képletű II 0 vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése a fenti és Y* halogénatom, előnyösen klóratom, a reakciót ismert módszerekkel végezzük, például szerves oldószerben vagy vizes-szerves oldószerben, így metilénkloridban vagy metilénklorid és víz elegyében, valamely bázis, így NaOH jelenlétében. A (XVII) általános képletű vegyületeket olyan (XII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol Rj hidrogénatom és a karboxil-csoport észterezve van, mint 1-6 szénatomos alkilészter. Az előállítás folyamán a kiindulási vegyületet 1-6 szénatomos halogénecetsavalkilészterrel, előnyösen brómecetsavetilészterrel kezeljük valamely bázis, így K3C03 vagy Na3C03, jelenlétében megfelelő oldószerben, például dimetilformamidban, ismert módszerek szerint. A (XV), (XVIII), (XIX) és (XX) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel előáll!thatók Különösen valamely (XX) általános képletű vegyületet, ahol R, hidrogénatom és ni értéke 1, úgy kaphatunk, hogy a kívánt morfolin-3-on-származékot benzaldehiddel reagáltatjuk erős bázis, például butilh'tium, jelenlétében vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, -70 °C és körülbelül -50 °C közötti hőmérsékleten. Hasonló módon kaphatunk olyan (XX) általános képletű vegyületeket is, ahol Rt jelentése hidrogénatomtól eltérő. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre hatásosak és különösen depresszióellenes hatásuk van. A depresszióellenes hatást egereken vizsgáltuk rezerpin átal kiváltott szemhéjgörcs és alacsony testhőmérséklet kialakulásának megelőzése alapján. A rezerpint endoperitoneálisan 2,5 mg/kg-os dózisban, a vizsgálandó vegyületeket pedig orálisan a rezerpin bevitele előtt 30 perccel adtuk be A szemhéjgörcs alakulását óránként feljegyeztük Rubin B. és munkatársai által a J. Pharmacol., 120, 125 (1957) irodalmi helyen leírt módszer szerint értâreltűk], a testhőmérséklet mérését pedig (rektális termoelem segítségével) ugyancsak óránként végeztük. A méréseket mindkét esetben négy órával a rezerpin beadása után kezdtük. Az így kapott eredményeket, továbbá az amitriptyline néven ismert, depresszióellenes gyógyszer alkalmazásával végzett vizsgálatok eredményeit a következő táblázat tartalmazza: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 63 7
