178210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-glaucin,dl-glaucin, valamint 1- és d,l- glaucin-elegy foszforsavval alkotott savaddíciós sóinak előállítására
13 178210 14 8. példa Függőségi kényszert vizsgáltunk egereknél Saelens és munkatársai által az Arch. Int. Pharmacodynam., 190:213—218, 1971 irodalmi helyen leírt módon. Ennél a módszernél az egereknek növekvő adagokban vizsgálandó vegyületet adtunk be meghatározott időszakokban két napon át. A második napon az utolsó beadást követően intraperitoneális injekció formájában morflnantagonistát, naloxont, adtunk be 100 mg/kg adagban és azt vizsgáltuk, hogy az egerek mennyire reagáltak az ópium megvonására vagy a morfinantagonista hatására. Ezeknél a műveleteknél a morfin-szulfát stimulációt és Straub farokhelyzetet okozott az egereknél, a naloxon-kezelés pedig ezt követően ugrálást váltott ki 9 egér közül 5 egérnél (összesen 96 ugrás). Kodeinfoszfát Straub farokhelyzetet és stimulációt idézett elő, míg 6 egérből 2 egérnél a naloxon ugrálást (itt összesen 23 ugrás) okozott. A d,l-glaucinfoszfát (2 : 3) só nem hozott létre Straub farokhelyzetet nagyobb (100 mg/kg) dózisoknál sem és a nyolc egér közül egyetlen egynél sem észleltünk ugrálást. 9. példa Néhány d,l-glaucinsóból 0,2 százalékos (súly/íérfogat) oldatokat készítünk desztillált vízzel. A különböző sóoldatoknál megvizsgáljuk az ízhatást dy módon, hogy néhány cseppet ráviszünk a kísédeti egyén nyelvére. Ezeknél a műveleteknél, ahol összehasonlításként vakpróbát is készítünk, különböző anyagokat, így kodeint és dextrometorfánt hidrobromidként vizsgálunk. Ezek az anyagok kellemetlen, keserű, csípős és fémes ízt mutatnak kezdetben, amelynek erőssége idővel növekszik. A szulfát-, maleát-, dtrát-, acetát- és p-toluolszulfonátsók a hidrobromidsóhoz hasonlóan kellemetlen ízűek. A szalicilát- és szukcínátsó még kellemetlenebb, mint a hidrobromidsó. A d,l-glaucinfoszfát (2:3) sónak nincs csípős, fémes és kellemetlen íze. 10. példa A) Köhögés ellenes szirupkészítményt állítunk elő, amely a következő alkotókból áll: Alkotók Mennyiség Szaccharóz (100% in vertcukor -száraz alap) 26,4 g szorbitd-szirup 10 ml glicerin 5 ml alkohd 5,4 ml pi peronál 10,0 mg vanillin 7,5 mg etil vanillin 10,0 mg etilmaltol 7,5 mg 1-mentol 7,5 mg dj-giaucinfoszfát (2:3) tisztított víz szükséges 600 mg mennyiség 100 ml-re A szirup 0,6% (súly/térfogat) d,l-g!aucinfoszfátot és egy 5 mi-es egységadag (1 teáskanál) 30 mg aktív foszfátsót tartalmaz. A szirupot 5 ml műanyagfólia-zacskóba zárhatjuk vagy hagyományos üvegekbe tölthetjük. Ezenkívül olyan egységadagokat is készítünk, amelyek 5 ml-ként 15 mg és 20 mg dj-glaucinfoszfát (2:3) sót vagy 1-glaucinfoszfát (2:3) sót tartalmaznak. Ezekből a sókból a fenti készítményben 300 mg-ot vagy 400 mg-ot alkalmazunk, de ezek elegyeit is használhatjuk a fenti készítményben. B) Tablettákat a következő módon készítünk: 40 g 1-glaucinfoszfátot, 150 g módosított keményítőt (Sta-Rex 1500) összekeverés után elegendő mennyiségű vizes alkohollal (75% víz, 25% etanol) granulálunk. A kapott granulátumot szárítjuk és 15 g keményítővel, 1,5 g sztearinsawal (40 mesh), 0,5 g hidrogénezett növényolajjal (40 mesh), 3 g kolloid szilíciumdioxiddal és 300 g-ra történő kiegészítéshez szükséges mikrokristályos cellulózzal keverjük össze. Az alkotókat alaposan összekeverjük és 300 mg-os tablettákká sajtoljuk 8 mm-es formákban. A tabletták 40 mg 1-glaucinfoszfátot tartalmaznak. C) Kapszulákat készítünk oly módon, hogy 5 g d,1-glaucinfoszfátot és 5 g 1-glaucinfoszfátot, valamint 3 g kolloid szilíciumdioxidot, 2 g sztearinsavat és 285 g laktózt összekeverünk és a keveréket 2-es számú zselatinkapszulákba tdtjük kapszulánként 300 mg mennyiségben. Dy módon 10 mg glaucinfoszfátot tartalmazó kapszulákat kapunk. Nagyobb egységadagokat, így 15, 20 vagy 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat is készíthetünk 15, 20 vagy 25 g glaucinfoszfátból és 300 g kiegészítésére szükséges laktózból. Kisebb adagokat ugyancsak előállíthatunk hasonló módon. D) Pilulákat úgy készítünk, hogy 30 g d)-glaucinfoszfát (2 : 3>sót, 435 g porított cukrot és 35 g porított arabgumit összekeverünk és annyi vizet adunk a keverékhez, hogy rugalmas masszát kapjunk. A masszát hengeres formává alakítjuk és utána 0,5 g-os szegmensekre osztjuk. 11. példa Más műveletekben különböző mennyiségű d,l-glaucinfoszfát(2 : 3>sót adunk be egér-csoportoknak orális úton vagy intraperitoneális injekció alakjában és mérjük, illetve kiszámítjuk az 50%-os halálos adagot (LDso) a beadás után 72 órával észlelt pusztulásból. Az LDso érték intraperitoneális injekcióra 178 mg/kg. Az orális LDS 0 érték ezeknél a vizsgálatoknál 681 mg/kg vagy ennél nagyobb. Ezek az adatok a 2. és 3. példában meghatározott ED50 értékekkel együtt azt mutatják, hogy a foszfátsók orális beadás esetén 38-as köhögés eUeni aktivitást, intraperitoneális beadásnál pedig 10-es köhögés elleni aktivitást mutatnak (LD50/ED50) terápiás arányban kifejezve. Más műveletekben 1- és d-glaucinfoszfát (2 :3) sókat orálisan adunk be elkülönített tengerimalacoknak és 1- vagy d-glaucin-plazmakoncentrációkat mérünk a beadás után különböző időközökben. Ezek az adatok azt mutatják, hogy az 1-glaucinfoszfát nagy glaudn-plazmaszinteket eredményez 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
