178210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-glaucin,dl-glaucin, valamint 1- és d,l- glaucin-elegy foszforsavval alkotott savaddíciós sóinak előállítására

7

178210

8

belül 20, 30, 40 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák egységenként a glaucinfoszfát hatóanyagot köhögéscsillapító szerekben és körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 30-60 mg mennyiségben fájdalomcsillapító készítményekben. 5

A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk.

1. példa

10

A) 43,5 g (0,1 mól) glaucin-hidrobromidot 200 ml ionmentesített vízben szuszpendálunk egy választótölcsérben. Ezután 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz és a keletkező elegyet kloroformmal kétszer extraháljuk, 15 amelynek során 100—100 ml kloroformot használunk mindegyik extrakcióhoz. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Dy módon maradékként d,l-glaucin-bázist 20 kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában, amelynek az olvadáspontja 139 °C. (Kitermelés 96%. ) A terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk etilacetátból való átkristályosítással.

B) 3,6 g (0,01 mól) d,l-glaucin-bázist feloldunk 25 150 ml alkoholban (95% etanol, 5% víz) 60°C-ra való melegítés közben. Ezután 2,0 g (0,022 mól) foszforsavat (85%-os foszforsav vízben) diszpergálunk 100 ml alkoholban (95% etanol, 5% víz) és ezt keverés közben lassú ütemben körülbelül húsz perc 30 alatt hozzáadjuk az oldathoz. A foszforsav hozzáadása során dj-glaucinfoszfát termék kezd kiválni csapadék alakjában. A terméket szűréssel elkülönítjük, amely 240 °C-on bomlás közben olvad. A fehér színű kristályos szilárd terméket 80%^os vizes etanol- 35 ból keverés közben átkristályosítjuk, miközben visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig környezeti hőmérsékletre lehűtjük. Az átkristályosított terméket ezután 3 rész dietiléter és 1 rész etanol elegyében felvesszük, keverjük és szárítjuk. A 40 termék 247 °C-on bomlás közben ólvad. Kitermelés 94,3%.

Analízis: C2iH25N04 • 1 1/2H3P04 képletre:

Számított: C = 50,2 %, H = 5,91%, 45

N = 2,79%,

Talált: C = 50,29%, H = 6,03%,

N = 2,93%.

Az elemi analízis tehát megegyezik a (d,l-glau- 50 cin)2 • 3H3PO4 szerkezetnek megfelelő összetétellel.

Az 1 : 1-es glaucinfoszfátra (C21H25NO4 • H3P04) számított C, H, N tartalom 55,63, 6,22 és 3,09%.

Differenciál-kalorimetriás mérésnél a termék legalább 95%-os tisztaságot mutat egyetlen nagy 55 csúccsal 247 °C-on, és egyetlen kis csúcsot észlelünk 221 °C-on, amely nézetünk szerint körülbelül 5% vagy kevesebb di-d,l-glaucinfoszfát. A (d,l-glaucin)2 • 3H3PO4 kristályok különálló, jól formált fehér kristályok, amelyek pálcika vagy tű alakúak. 60

C) Hasonló eljárás során 2 g 1-glaucin-hidrobromidot vízben szuszpendálunk és 5 ml 10% os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, majd az elegyet 50-50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk, szűrjük és 65

szárazra pároljuk. A keletkező 1-glaucin-bázist 0,25 mól foszforsavval reagáltatjuk az l.B) példában leírt módon. A kristályos terméket elkülönítjük, 5 ml 95%-os etanolban oldjuk és dietiléter hozzáadásával újra kicsapjuk, majd másodszor is átkristályosítjuk etanolból. A fehér kristályos (l-glaucin)2 • 3H3P04- -[1-glaucinfoszfát (2 : 3)] termék 242,9 °C-on bomlás közben olvad. Etanolból hasonló módon való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 253 °C.

D) Hasonló eljárásban 56,8 g dj-glaucint 250 ml 95%-os etanolban oldva reagáltatunk 32 g 85%-os foszforsavval 500 ml 95%-os etanolban oly módon, hogy a glaucin-bázis oldatát adjuk a foszforsav-oldathoz. A termék két csúcsot mutat differenciál-kalorimetriás mérésnél, egy csúcsot körülbelül 245 °C-nál és egy kisebb csúcsot körülbelül 219 °C-nál (ez valószínűleg di-d,l-gJaucinfoszfát). A (d,l-glaucin)2 • 3H3PO4 terméket éjszakán át szárítjuk 120 °C-on és megelemezzük.

Analízis: C21H25NO4 • 1 1/2H3P04 képletre:

Számított: C =50,20%,

N = 2,79%,

Talált: C = 50,66%,

N = 3,23%,

H = 5,91%, O =31,85%, H = 6,06%, O = 30.09%.

E) Hasonló eljárás során d,l-glaucinfoszfátot készítünk és a terméket megelemezzük.

Analízis: C21H25NO4 • 1,4H3P04 képletre:

Számított: C

= 51,15%,

H

= 5,97%,

N

= 2,84%,

P

= 8,8 %,

Tálát: C

= 50,80%,

H

= 6,00%,

N

= 2,95

(négy ismétlés átlaga),

P 8,22.

F) 1 .D) példa szerinti dj-glaucinfoszfát (2 : 3) só egy mintáját, amely 245,2 °C-on dvad alaposan összekeverjük és mossuk 3 rész dietiléter és egy rész etanol elegyével, majd szárítjuk. A termék olvadáspontja 250,7 °C. A mosott és a mosatlan kristályok elegyének az olvadáspontja 242,2 °C, amely azt mutatja, hogy különböző kristály-szolvátok vannak jelen a két glaucinfoszfátban.

G) 1 g (0,0028 mól) d,l-glaucint feloldunk 30 ml desztillált acetonban és 0,3 g (0,003 mól) 85%-os foszforsavat adunk az oldathoz. A keletkező fehér színű csapadékot szűréssel elkülönítjük, 20 ml száraz acetonnal mossuk és 50-55 °C-on vákuumban éjszakán át száríljuk. Ily módon 1,0 g glaucinfoszfát terméket kapunk, amely 240-243 °C-on olvad.

Analízis: C21H25N04 • 1 1/2H3P04 képletre:

Számított: C = 50,2%, H = 5,91%,

N = 2,79%,

Talált: C=51,2%, H = 6,07%,

N = 2,96%.

Hasonló módon járunk el és 0,6 g d,l-glaucint feloldunk 20 ml acetonban, az oldathoz hozzáadunk 0,4 g foszforsavat, a kapott csapadékot elkülönítjük és levegőn szárítjuk vákuumban 60 °C-cn körülbelül 2 1/2 napig. A kapott glaucinfoszfát olvadáspontja 240-242 °C.

Analízis: C21H25N04 * 1,6H3P04 képletre:

4