178205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás verbenon,mirtenal és pinokarreol előállítására
13 178205 14 5. Aggrcgáció elleni hatás 160—1280 Mg/ml koncentrációjú pinokarveol in vitro gátolja a vörösvérsejtek ADP-okozta aggregációját, Bőm és Cross szerint [J. Physiol., London, 168, 178, (1963)] értékelve. A gátlás foka meghaladja a 2. frakció terpénjeinék és a szobrerolnak a gátlását. 6. Baktériumellenes hatás A pinokarveol kisfokú baktériumellenes hatással rendelkezik Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben. Legkisebb gátló koncentrációja (MIC) 800 pg/ml Staphylococcus aureus és Escherichia coh esetén és így a szobrerolnál hatásosabb, a 2. frakcióval pedig egyformán hatásos. összefoglalva a pinokarveol kifejezett gyulladásgátló hatással rendelkezik, amely statisztikailag szignifikánsan különbözik az említett svájci szabadalmi leírás 2. frakciójában levő hatóanyagok és a referenciaanyagként használt terpén (szobrerol) aktivitásától. A pinokarveol kisfokú hörgőtágító hatást mutat és jelentős hemolízis-gátló hatássá rendelkezik, ez utóbbi áapján sejtmembrán-szinten stabilizáló hatás tulajdonítható e vegyületnek. A pinokarved kisfokú baktériumellenes és feltűnő aggregádógátló hatást mutat. E sajátságá alapján hatóanyagként használható olyan gyógyszerkészítményeknél, amelyek különösen a légutak erős gyulladásává járó bronchopneumoniás betegségek kezelésére alkámasak. Az ajánlott terápiás dózis napi 10—100 mg. A táálmány szerinti gyógyszerkészítményeket normális vagy kéáeltetett hatású, orális adagolásra alkalmas formában, mint lágy kapszulák alakjában, vagy injekciós ampullák, kúpok, különböző oldatokként permetek, továbbá kenőcsök és bázsamdc alakjában állítjuk elő a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos hordozó- és kötőanyagokká együtt, akár egyedi komponensekként, akár az említett betegségek kezelésére ákámas más gyógyszerekkel, azaz antibiotikumokká, mikrobaellenes anyagokkal, kemoterápeutikumokká, szulfonamid készítményekkel, gyulladáscsökkentő szerekkel, kortizon-készítményekkel és fájdáomcsillapító szerekkel kombinálva. A következő példák célja a táámány szerinti vegyületek előállításának ismertetése, a táámány oltámi körének kodátozása nélkül. 1. példa a) Alkohol-oxidáció Az 542 163 számú svájci szabadámi leírásban említett 2. frakció terpénkeverékének lOOg-ját - amely 20-30% karbonilvegyületből (túlnyomórészt verbenonbd és mirtenából) és 50—60% ákoholból (főleg verbendbd és mirtenolból) áll — 2 liter vízmentes acetonban oldjuk. Külön készítjük el az oxidáó ddatot oly módon, hogy óvatosan 37,41 g króm-trioxidot 32,2 ml tömény kénsavvá elegyítünk és a végtérfogatot vízzel pontosan 140 ml-re egészítjük ki Ezután a krómsavat lassan, cseppenként, keverés közben hozzáadjuk az acetonos oldathoz, miközben a hőmérsékletet jeges fürdővel állandóan 30 °C áatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keveréket Celite-szűrőn átszűijük és a szűdetből az acetont csökkentett nyomáson, 40 “fc-on lepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, hűtés közben 10%-os nátrium-hidroxid-oldattá semlegesítjük és kloroformmá ismételten extrahájuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. Körülbelül 100 g nyersterméket kapunk, amely 50-60% karbonilvegyületet (főleg verbenont és mirtenát) tartámaz. b) Az oxidáció után kapott nyerstermék karbonil-vegyületeinek elválasztása A fenti a) művelet során kapott nyers keverék lOOg-ját ákámas lombikba visszük át, feloldjuk 500 nil éterben és 120 g nátrium-biszulfit, 72 g nátrium-hidrogén-karbonát és 2 liter víz elegyítése útján kapott oldatban. A keveréket körülbelül 20 órán keresztül szobahőmérsékleten erőteljesen rázatjuk, majd választótölcsérbe töltjük és az elvát szerves fázist elöntjük. A vizes fázist 2 x 500 ml éterrel mossuk, majd a biszulfitoldaton vízgőzdesztillációt hajtunk végre. A desztilládó után 50-55 g keveréket kapunk, amely gyakorlatilag tiszta verbenonból és mirtenából áll. c) Tiszta verbenon és mirtená kinyerése Az előző művelet során kapott termék 50 g-ját 20 Hgmm vákuumban frakcionáljuk, nikkelforgáccsá megtöltött visszacsepegő hűtőt hasznává. A lepárlást lassan hajtjuk végre (5-8 ml per óra) és az egész desztilláció folyamán körülbelül 40: 1 visszafolyási arányt tartunk fenn. A 90—95 °C-on átdesztilláó frakció mirtenából áll (19 g), melynek fizikokémiá jellemzői a következők n^° = l,50 d2 o = 0,98 Infravörös elemzésnél kapott sávok: 1684 cm-1 tC=0 (konjugát) 1623 cm-1 tC=C (konjugát) 1471cm'1 tC=H 1423-1387-1372 Ultrábolya elemzés: ^m«x (EtOH) = 246 nm, (e~8400) A szemikarbazon olvadáspontja 210-215 °C A következő, 110-113 °C-on és 20Hgmm-en átdesztilláó frakció verbenonból áll (28,5 g) és fizikokémiá jellemzői a következők: nD° = 1,49 d2 0 = 0,97 Infravörös sávok: 1670 cm-1 tC=0 (konjugált) 1615 cm'1 tC=C (konjugát) 1650-1435-1370. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
