178204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált, 5H-dibenz(b)azepin-származékok előállítására
3 178204 4 benzolban vagy toluolban, szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben, például az alkalmazott oldószer forráspontján, folytatjuk le. A szükséges ammóniát gázállapotban a reakció elején vagy a reakció teljes időtartama alatt bevezethetjük, vagy valamilyen vízzel keverhető oldószer alkalmazása esetén koncentrált vizes oldat formájában is alkalmazhatjuk. De használhatunk cseppfolyós ammóniát is és a reakciót szükség esetén zárt edényben folytathatjuk le. Ammóniát leadó anyagként különösen a hexametilén-tetramin felel meg. A (II) általános képletű vegyület kündulási anyagai adott esetben 5-helyzetben acilezett 10-bróm-5H-dibenz(b,f)azepin réz(I)-ci?.mílikd történő reakciójával és ezt követően, adott esetben az 5-helyzetű acilcsoport lehasításával képződött ciano-5H-dibenz(b,f)azepint és a szénsav valamelyik dihalogenidjét, például foszgént reagáltatva, a megfelelő karbonilhalogenid képzésével állíthatók elő. Az (I) képletű új vegyület például gyógyszertermékek formájában alkalmazható, amelyek a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét adott esetben olyan szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Ilyen nocím; tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot és hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitolt, szorbitolt, cellulózt és/vagy kenőanyagokat, például kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy annak sóit, például a magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolt, együtt tartalmazzák. Hasonlóképpen a tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- -agy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantgumil, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és, ha kívánatos, szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy valamilyen sóját, például nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorbenseket, színező anyagokat, ízesítő anyagokat és édesítő-szereket. Továbbá az új, (I) képletű vegyületet parenterálisan adagolható készítmények vagy infúziós oldatok formájában alkalmazhatjuk. Ilyen oldatok előnyösen az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket például liofilizált készítményekből, amelyek a hatóanyagot tisztán- vagy valamilyen hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, használat előtt állíthatunk elő. A gyógyszerkészítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, például konzerváló, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló-szereket, az ozmotikus nyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezeket a gyógyszerkészítményeket, amelyek ha kívánatos, további farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó és liofilizáló eljárások segítségével állítjuk elő és a hatóanyagtartalmuk körülbelül 0,1—99,9%, különösen körülbelül 1-50%, liofilizált készítményeknél 99,9%-ig. Az (I) képletű vegyület alkalmazása előnyösen gyógyszerkészítmények formájában történik. Az adagolás különböző tényezőktől függhet, mint például az alkalmazás módja, egyed, életkor és/vagy egyéni állapot. A naponta adagolandó dózisok orális alkalmazás esetén körülbelül 1 és körülbelül 20 mg/kg között vannak és körülbelül 70 kg súlyú melegvérűekre előnyösen körülbelül 100 mg és 800 mg között. A következő példák kapcsán ismertetjük a találmányt, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg. 1. példa 19,8 g foszgénből (0,2 mól) és 700 ml toluolból előállított oldatba keverés közben 21,8 g (0,1 mól) 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepint adagolunk. Az elegyet 50-53° belső hőmérsékleten 30 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban teljesen bepároljuk, miközben 148—153° olvadáspontú nyers 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karbonil-klorid marad vissza. Kitermelés 28 g (az elméleti érték 100%-a). A kapott nyersterméket keverés közben 70°-on 600 ml abszolút etanolban oldjuk. Ebbe az oldatba 2 órán keresztül ammóniát vezetünk, miközben a reakcióelegyet állandóan visszafolyós hűtő alatt tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékot vízzel mossuk és a 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidot szárítás után toluolból átkristályosítjuk, olvadáspont 212—215°. Kitermelés: 21,4 g (az elméleti érték 82%^a). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 27,2 g (0,1 mól) 10-bróm-5H-dibenz(b,f)azepint, 10,7 g (0,12 mól) réz(I)-cianidot és 50 ml dimetil-formamidot keverés közben 150° furdőhőmérsékleten 1 1/2 órán keresztül melegítünk. Ezt követően a reakcióelegyet 40°-ra lehűtjük és 200 ml 50%-os vizes etilén-diamin-oldattal és 200 ml metilén-kloriddal 2 órán át erősen kevertetjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot, a 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepint etanolból átkristályosítjuk, 143—145°-on olvad. 2. példa 50—50 mg 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (10 000 tabletta) 10-ciano-5H-dibenz(b,f)azepin-5--karboxamid 500,0 g laktóz 500,0 g burgonyakeményítő 352,0 g zselatin 8’0g talkum 60,0 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
