178201. lajstromszámú szabadalom • Új helyettesített ortosavak és dihidroortodavak, valamint származékaik előállítására
3 178201 4 ba visszük) végül az ioncserélő gyantát kiszűrjük. Az anyalúgot bepároljuk vagy szárazra pároljuk és így nyeljük a kívánt I általános képletű vegyületeket. Eljárhatunk úgy is, hogy az N-karbetoxi-a- illet- 5 ve a,o?-helyettesített maleinimid- illetve szukcinimid-származékokat alkoholban feloldjuk és ezt az oldatot keverés közben hozzáadagoljuk az előre elkészített alkoholos lúg-oldathoz. Az így nyert elegyet 1-2 órán keresztül szobahőmérsékleten 10 tartjuk, majd mintegy 1 órán át forraljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet szűréssel vagy bepárlással és szűréssel. Az így kinyerhető sókból oldással (vizes, vizes-alkoholos) majd a fentiekben leírt savanyításí módok valamelyikével lehet I ál ta-1 -5 lános képletű vegyületekhez jutni. Találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy az I általános képletű vegyületek előállítására egyszerű, közvetlen, újtípusú reakción alapuló előállítási lehetőséget biztosít. 20 A hasonló szerkezettel rendelkező, helyettesítetlen orotsav (pirimidin-2,6-dion-4-karbonsav, illetve pirimidin-2,4-dion-6-karbonsav) előállítására az irodalomban számos eljárás ismeretes. így előállítható 6-metiluracil oxidációjával (Ann., 1910. 378.,25 153—69.) vagy oxálecetsav-etilészter és karbamid kondenzációjával, amikor is a keletkező észter hidrolízise vezet az orotsavhoz [J. Prakt. Chem., 56., 475 1897., és Bér. 63., 1000-1007. (1930)]. Ezen utóbbi cikkben leírják a nitrogénatomon helyette- 30 sített származékok előállítását is ezüst-sókon át. Helyettesített karbamid és oxálecetsav-észterek kondenzációja útján a 3-helyzetű nitrogénatomon helyettesített orotsav-származékokat kapnak [Bér. 64., 2683-88. (1931)]. 35 Ismeretes az orotaldehid és a tioorotaldehid oxidációja, illetve Cannizaro-reakció útján való átalakítása orotsawá [J. Amer. Chem. Soc., 53, 1989.-94. (1931), és 54, 2941.-45. (1932)]. Uracil-4-ecetsav oxidációja útján is előállították 40 az orotsavat [J. Am Chem. Soc., 54, 2076.—83. (1932)]. Leírták az 5-karboximetilén-hidantoin kialakítását és lúgos átrendezését is orotsawá [J. Am Chem. Soc., 69, 674.-77. és 1382.-84. (1947), 45 valamint Can. J. Chem., 30, 1255.—60. (I960)]. A találmány szerinti eljáráshoz leginkább az az eljárás hasonlít, amelyben oxálacetil-uretánból, illetve N-etoxikarbonil-maleinsav-anhidridből helyettesítéssel 5-karboximetilén-3-helyettesített hidantoino-50 kát állítanak elő, és ezek lúgos főzésével jutnak el a nitrogénatomon helyettesített orotsavakhoz [J. Chem. Soc., (1957), 2363.-68.]. Az ismertetett eljárások bár igen sok irányból közelítik meg az orotsav-származékok szintézisét, 55 ipari alkalmazhatóság szempontjából nem jöhetnek számításba. Az irodalomból ismert eljárásokat ugyanis kizárólag az orotsav szerkezetének felderítésére, és az orotsavhoz vezető reakciók tanulmányozására dolgozták ki. Ezért mind a kiindulási 60 anyagok komplikált volta, mind a számos mellékreakció folytán kis kitermelés a gyakorlati alkalmazhatóság ellen szól. Ugyancsak a gyakorlati alkalmazhatóság másodlagosságát igazolja az is, hogy alig néhány vegyületet állítottak elő. Az ismertté 65 vált vegyületek az 1-helyzetben helyettesítetlen, vagy metil-, fenil-, illetve p-szulfamoil-fenil-csoporttal szubsztituált (egyéb helyeken szubsztituálatlan) orotsav-származékok, az 1- vagy 3-helyzetben metil-, etil-, alkil- vagy benzil-csoporttal szubsztituált orotsav-etilészter-származékok, valamint az orotsav közelebbről meg nem adott szerkezetű N- és O-metil- és -etil-származékai [Bér., 1930, 1000.-1008.]. Az orotsav-származékokkal foglalkozó szakcikkek nem közölnek adatokat az orotsav-származékok gyógyászati hatásáról sem. Az I általános képletű orotsav- és dihidroorotsav-származékok közül majdnem mindegyik vegyület új. Kivételt azok képeznek csupán, amelyekben R hidrogénatom és a------kötésvonal kétszeres szén-szén kötés jelentése esetében R, 1-4 szénatomos alkil csoportot, szubsztituálatlan fenilcsoportot vagy benzücsoportot jelent. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek értékes farmakológia] hatással bírnak. Nevezetesen jelentős diuretikus hatásuk van. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 5,2 g (0,02 mól) 3-fenilamino-N-karbetoxi-maleinimidet keverés közben feloldunk 250 ml alkoholban. Ehhez az elegyhez 115 ml 2,5%-os, vizes kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Egy órán át forraljuk, majd bepároljuk a reakcióelegyet mintegy 30 ml-re. A terméket 5 n sósav-oldattal kicsapjuk, és szűrjük az így nyert fehér kristályos anyagot. Kívánt esetben vízből vagy vizes-alkoholból átkristályosítjuk. Termelés: 4,1 g l-fenil-uradl-6-karbonsav, 88,3%. Op.: 254-63 °C (bomlással). 2. példa 2,6 g (0,01 mól) 3-fenilamino-N-karbetoxi-maleinimidet szuszpendálunk 52 ml 1 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatban. A reakcióelegyet felmelegítjük 65 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk két órán át. Ezután a reakcióelegyet mintegy 15 ml-re bepároljuk és 5 n sósav-oldattal kicsapjuk. Az így nyert fehér kristályos anyagot szűrjük, szárítás után kívánt esetben vízből vagy vizes-alkoholból átkristályosítjuk. Termelés: 2,1 g 1 -fenil-uracü-6-karbonsav, 90,5%. Op.: 254—63 °C (bomlással). 3. példa 2,6 g (0,01 mól) 3-fenilamino-N-karbetoxi-maleinimidet szuszpendálunk 52 ml 1 mólos, vizes káli um-hidroxid-oldatban. A reakcióelegyet felmelegítjük 65 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk két 2
