178200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsavészterek előállítására
3 178200 4 szubsztituált alkil-csoport vagy adott esetben alkU-csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftil-csoport, vagy kámforszulfonsav kombinációját alkalmazzuk. A leírásban szereplő R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém. Miután a változó szubsztituensek jelentése a leírás során nem változik, felsorolásuktól a továbbiakban eltekintünk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek adott esetben önmagukban is értékes, szélesspektrumú antibakteriális hatással rendelkeznek, de főképpen értékes kiindulási anyagai lehetnek más biológiailag aktív cef-3-em-4-- karbon sav-származékok, előnyösen Cefalexin előállításához. Farmakológiái vonatkozásban az I illetve II általános képletű vegyületek acüoxialkil-, de különösen acetoximetil-észterek tűnnek ki kiemelkedő farmakokinetikai hatásukkal, így különösen az orális bevitel lehetősége, a gasztrointesztinális traktusból való jó felszívódás és a terápiásán igen előnyös magas vérszint az, amelyet meg kell említenünk [Antimicrob. Ag. Chemoter., 1970, 442, Biochem. J., 111, (1969) 665]. A cef-3-em-4-karbonsav-acüoxialkil-észterek előnye az analóg penám-3-kaibonsav-észterekkel szemben az, hogy antibakteriális spektrumuk szélesedik a penicillin rezisztens mikroorganizmusok irányában, mivel beta-laktám gyűrűjüket csak a cefalosporinázt és az úgynevezett széles spektrumú beta- 1 aktamázt termelő törzsek által termelt laktamáz képes felnyitni. Különösen előnyösek azok •»? J általános ».ejletű vegyületek, amelyek R3 helyén acetoximetü-védőcsoportot tartalmaznak, amely aspecifikus humán észterázok által bontható in vivo körülmények között, így kiválóan alkalmas orálisan szedhető antibakteriális cefalosporin készítmények előállítására. Előnyös védőcsoportnak bizonyul továbbá az acetoximetil-észter a penicillinek 3-as helyzetű karboxil-csoportja dekarboxileződésének meggátlására a gyűrűbővítési folyamat során, és ugyanakkor elektronszívó jellegénél fogva alkalmas arra, hogy az átalakítás első lépésében keletkező szulfénsav vegyesanhidridjének elbomlásából keletkező szulfónium-kation típusú köztitennék továbbalakulását egyértelműen a cefalosporinok irányába orientálja, és visszaszorítsa az átalakulás hozamát jelentősen csökkentő, és a keletkezett cef-3-em-4-karbonsav- származék preparálását megnehezítő melléktermékek keletkezését A 6-amino-penám-3-karbonsavészter szulfoxidok katalizált termikus átalakítása 7-amino-cef-3- em-4- -karbonsavészterszármazékokká a hatvanas évek elején vált ismertté (Morin és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 85, (1963) 1896]. Ezt követően igen sok, különböző körülmények között végrehajtott gyűrűbővítési eljárás vált ismertté. A 78 1 659 sz. belga szabadalmi leírásban például aciloxietil és magasabb alkilészterek előállítását ismertetik az eljárás a találmányunk szerinti észterektől és katalizátoroktól eltérőket (monofenilfoszforsav-piridin) alkalmaz. A terméket oszlopkromatográfiás módszenei nyerik ki. A 73 03437 sz. holland szabadalmi leírásban megadott gyűrűbővítés szintén alacsonyabb hozamú, mint a találmányunk szerinti eljárás és emellett kromatográfiás kinyerést alkalmaz. Eljárásunkkal kapcsolatban említést érdemel még a 4 872 191 sz. japán szabadalmi leírás, melyben olyan, előpreparált katalizátort alkalmaznak, amely az általunk alkalmazottól különbözik. Az eljárásunk szerint előállított 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsavészterek kinyerése nem kívánja meg az észterek kinyerésére az irodalomban gyakran leírt és iparilag költséges és nehézkes oszlopkromatográfiás elválasztást, hanem kristályosítással jó tisztaság érhető el. A reakció végeztével derítést, majd azt követően bepárlást (oldószervisszanyerés) és kristályosítást alkalmazva vagy az oldószertől függően vízreöntéssel nyerhető ki az I általános képletű végtermék. Eljárásunk másik előnye, hogy a gyűrűbővítési reakció az irodalmi adatoknál lényegesen gyorsabban, jó hozammal véghezvihető. Az V általános képletű 6-acilamino-penám-3-karb o nsav-é szter-szulfoxid 7-acilamino- cef-3-em-4-karbonsav-észterekké történő átalakítását a találmány szerinti eljárással olyan komplex katalizátorokkal végezzük, amelyekben a katalizátor összetétele biztosítja az átmeneti állapotban kialakuló szulfénsav vegyes-anhidridjének képződését, amelyben a kénatom elektrofil jellege lehetővé teszi a cefémekhez vezető nem klasszikus ikerion köztitermék gyors kialakulását és így elkerülhetők a nem kívánatos és hozamot rontó mellékreakciók. Előnyösen in situ készített MxHpPzO(3Z+i)By típusú katalizátorokat alkalmazhatunk, ahol M jelentése alkáliföldfém (Ca, Mg, Ba, Sr), amit oxidként vagy alkalmas bázikus ásványi komponens, előnyösen perlit, illit, bentonit vagy dolomit formájában viszünk be a reakció elegybe, HpPzO(3Z+D jelentése polifoszforsavból származó anion, amely akár előzetesen akár szintén in situ készülhet, B jelentése tercier nitrogénbázis, például piridin, kollidin, nikotinsav, izonikotinsav és egyéb, célszerűen helyettesített piridinszármazék, kinolin, izokinolin, valamint hexametilfoszfortriamid, vagy valamely alkalmasan megválasztott N-bázis típusú folyékony anioncserélő gyanta, előnyösen Amberlite LA 2. Ez utóbbi elegyedik a reakció oldószerével, homogenizál és katalitikus hatást fejt ki, p, z, x és y jelentése egész szám, z = 1-5, p = z + 2 és x + y------> 1 (mólban kifejezve). P ‘ Az V általános képletű vegyületek gyűrűbővítési reakcióját elvégezhetjük oly módon is, hogy katalizátorként folyékony anioncserélő gyantát és valamely alkalmasan megválasztott savat, vízmegkötőszerként a reakcióelegyben alkáli-földfém-oxidokat alkalmazhatunk. A víz eltávolítása a rendszerből történhet még azeotrop desztillációval is. A katalizátor savkomponenseként foszfor savat, foszforsav és foszforpentaxid elegyét, pdifoszforsavat, foszforsav és foszformolibd énsav elegyét, triklóretilfoszfátot, dibenzilfoszfátot, polifoszforsav benzü- vagy megfelelően helyettesített benzü-észte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
