178147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-1,4-oxazepinek előállítására
MAGTAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 178147 országos TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1980. I. 11. (53/80) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1979. I. 13. (P 29 01 180.1) Közzététel napja: 1981. VII. 28. Megjelent: 1983. I. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 267/10 Feltalálók: Szabadalmas: dt. Treiber Hans Joerg vegyész, Bruehl, dr. Lenke Dieter farmakológus, BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, dr. Worstmann Wolfgang állatorvos, Gruenstadt, Német Szövet- Ludwigshafen am Rhein, ségi Köztársaság Német Szövetségi Köztársaság Eljárás hexahidro-l,4-oxazepinek előállítására 1 A találmány t^c|ya eljárás új hexahidro-l,4-oxazepinek előállítására. Ismert, hogy egyes nitrogéntartalmú, 7- és 8-tagú gyűrűt tartalmazó heterociklusos vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak. Ismert fájdalom- 5 csillapító szerek az azepinek csoportjából a 3-(3- -etil-hexahidro-1 -metil-1 H-azepin-3-il)-fenol, (meptazinol, 19 41 534 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat), és a benzoxazepinek csoportjából az 5-metil-l-fenil-3,4,5,6-tetra- 10 hidro-lH-benz[f]-2,5-oxacin (nefopam, 16 20 198 sz. német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás.) Előállítottunk olyan új oxazepin-származékokat, amelyek az említett, ismert vegyületek fájdalomcsillapító hatását felülmúlják. 15 A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű, új hexahidro-1,4-oxazepinek - ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos al- 2o kil- vagy a alcsoportot, R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent - valamint fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott 25 sóik előállítására, az eljárás lényege, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rs 1-4 szénatomos alkil csoportot jelent, és R3, R3 és R4 jelentése a fentiekkel megegyező - redukálunk, majd kívánt esetben az R5 alkücso-2 portot hidrogénatommal vagy acilcsoporttal cseréljük ki, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval sóvá alakítjuk át Az I általános képletű vegyületekben 1-3 aszimmetrikus szénatom van, így a vegyületek racemátok vagy sztereoizomerek alakjában is előállíthatok. A tiszta sztereoizomerek előállíthatok aszimmetrikus szintézissel vagy a racemátok elválasztásával. A II általános képletű vegyületek redukálásához erős redukálószerek szükségesek, például diborán vagy — előnyösen — lítium-alumínium-hidrid, alkalmas oldószer különösen a tetrahidrofurán, a dioxán vagy az éter. A redukciót magasabb hőmérsékleten — előnyösen az oldószer forráspontján — végezzük. A fenil-gyűrű alkoxicsoportját egy hidroxilcsoportra például bázikus éterlehasító vegyületekkel, így nátrium-metil-merkaptiddal, dipoláris, aprotikus oldószerben, például hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy dimetil-formamidban, 50° és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 °C és 150 °C között cserélhetjük ki. A szabad hidroxilcsoportok gyakorlatilag bármelyik ismert eljárás szerint acüezhetők A legegyszerűbb, ha a reakciót savanhidriddel vagy -halogeniddel, magasabb hőmérsékleten végezzük. Az új vegyületek előállításához szükséges II általános képletű kündulási vegyületeket a szakirodalomban eddig nem ismertették. Ezek a vegyületek az alábbi eljárással állíthatók elő: 178147
