178128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
17 178128 18 E) példa 3-etoxi-16ß-metU-androszta-3,5,9( 11 >trién- 17-on előállítása 11,5 g a D) példa szerint előállított tennék és 30 ml etanol elegyéhez 20-25 °C-on nitrogénatmoszférában 11,4 ml trietíl-ortoformiátot és 88 mg piridin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyhez 24 óra múlva további 6 ml és 88 óra múlva további 1 ml trietil-ortoformiátot adunk. A reakciót 90 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet trietilaminnal lehűtjük. A terméket vízzel kicsapjuk, majd trietilamint tartalmazó etanolból átkristályosítjuk. A termék NMR-spektrum adatai: (CDC13): 0,83, 1,15, 1,21, 1,30, 1,41, 1,65, 1,74, 1,80, 1,90, 5,12, 5,2, 5,3 és 5,8 ppm. F) példa 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-l 70-metil-androszta-4,9(1 l)-dién-3-on előállítása 37,05 mmól metil-magnézium-bromidot tartalmazó vízmentes tetrahidrofurán-oldaton 18 órán keresztül acetilént buborékoltatunk át. Az oldathoz 100 mg lítiumperldorátot adunk, majd 1,5 g E) lépés szerinti terméket csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 20—25 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd 6 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, és további 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A kapott olajat metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel többször mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilénkloridot ledesztilláljuk, és a terméket etilacetátból kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, majd hideg etilacetáttal mossuk. A termék olvadáspontja 223,5—229,5 “C. NMR-spektrum adatai: (GDG13): 034, 1,06, 1,14, 1,34, 2,58, 5,5 és 5,72 ppm. Tömegspektrum adatai: 324m/e. 14. példa 160-metil-21 -fenilszulfinil-pregna-4,9(1 1), 17(20),20-tetraén-3-on előállítása 800 mg F) példa szerinti termék, 22 ml metilénklorid és 1,46 ml trietüamin homogén oldatához keverés közben — 10°C-on nitrogénatmoszférában 4 óra alatt 7,88 mmól fenil-szulfenil-klorid metilénkloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd 3 ml metanolt és 4,6 ml vizet csepegtetünk hozzá. A vizes és metilénkloridos fázist elválasztjuk, mrjd a metflénkloridos fázist 1 n vizes sósav-oldattal, 5%-os vizes nátrium-hidro karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk. A metilénkloridos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a terméket oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. A termék NMR-spektrum adatai: (CDClj): 1,0, 1,23, 1,33, 5,53, 5,73, 6,13, 6,17, 7,50 és 7,6 ppm, tömegspektrum adatai: 432 m/e. 15. példa 20-me toxi-160-metil-21 - fenilszulfinil-pregna-4^(11),17(20)-trién-3-on előállítása 415 mg 14. példa szerint előállított termék és 5 ml dimetilformamid keverékéhez 15°C-on nitrogénatmoszférában keverés közben 0,241 ml 25%-os nátrium-metoxid metanolos oldatát adjuk. 2 óra múlva a cisz- és transz-izomert kromatográfiásan elkülönítjük. A cisz-izomer NMR-spektrum sávjai (CDClj): 0,30, 1,15, 1,27, 3,52, 4,7, 5,4, 5,79 és 7,6 ppm. A transz-izomer NMR-spektrum sávjai: (CDClj): 0,85, 0,87, 1,33, 3,52, 4,1, 5,5, 5,73 és 7,5 ppm. 16. példa 17a-hi droxi-20-metoxi-16/3-me til-pregna-4,9(ll),20-trién-3-on előállítása 51 ml 2,6-lutidin, 120 mg ecetsav (végső pH = 9) és 166 mg trimetilfoszfit keverékét 136 órán keresztül 30 °C-on a 15. példa szerint előállított izomer keverékkel reagáltatjuk. A reakcióelegyhez 10 ml 10%-os nátriumhidrokarbonát-oldatot adunk majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist többször vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A terméket oszlopkromatográfiásan izoláljuk. A termék NMR-spektrum sávjai: (CDC13): 0,80, 1,10, 1,17, 1,37, 3,53, 4,13, 4,17, 5,49, 5,57, 5,73 ppm. Tömegspektrum adatai: 356 m/e. 17. példa 21 -b róm-17a-hidroxi-16ß-me til-pregna-4,9 ( 11)-dién-3,20-dion előállítása 90 mg 16. példa szerint előállított termék, 1 ml metilén-klorid és 23 mg piridin oldatához 0 °C-on 1 ml metilénkloridban oldott 43 mg brómot adunk. 2 óra után a reakcióelegyet a jégfürdőről levesszük, majd 0,5 ml In vizes sósavddatot adunk hozzá. A heterogén keveréket 5 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a metilénkloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 18. példa 17a,21 -dihidroxi-160-metfl-pregna-4,9( 11 > -dién-3,20-dion-21-acetát előállítása A 17. példa szerint előállított termékhez 2 ml acetonitrilt és 24,4 mg káliumacetátot adunk, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
