178128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
3 178128 4 a hullámos vonal a- vagy ß-konfiguräciöt jelöl, és a 9(11)- és/vagy l(2)-helyzetű szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent. A (XIII) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következő módszerekkel állítjuk elő: a) a (XIII) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XII) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R3, R6, Rn, Ri6> Ríi, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - valamely (IX) általános képletű vegyületet- ahol R3, Re, Rh, Rí6. a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti, és Z —0—R20 általános képletű csoportot jelent, amelyben R20 jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport - egy R2, OOH általános képletű peroxid-vegyülettel reagáltatjuk - ahol R2, jelentése a fenti -, vagy b) a (XIII) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XI) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R3, Ré, Rí 1, Rió. a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti és Y halogénatomot jelent - valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol R3, R6, Rn, R16, Z, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott terméket savas közegben hidrolizáljuk, vagy Cj ) a (XIII) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XII) általános képletű vegyületek előállítására, — ahol R3, R6, Rn, Rió. R21, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti — valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol R3, R6, Ru, R! 6, Z, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti — halogénezőszerrel reagáltatunk, a kapott terméket savas közegben hidrolizáljuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet - ahol R3, Ré, R11( R)é, Y, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - valamely Kat(OR2i)n általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol Kát szerves vagy szervetlen kationt jelent, R2, jelentése a fenti, és n az adott kation vegyértékével azonos számot jelent -, vagy c^) a (XIII) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XII) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R3, Ré, Ru, Rió. R2i, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti — valamely (XI) általános képletű vegyületet- ahol R3, Ró, Ru, Rió, Y, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - egy Kat(OR21)n általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Kát, R2[ és n jelentése a fenti -, vagy d) a (XIII) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (X) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R3, R6, R11( R16, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R3, R6, Rn, Rió, Z, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - katalitikus mennyiségű sav jelenlétében hidrolizálunk. A felsorolt eljárásokat összefoglalóan a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti a) eljárás során a (IX) általános képletű vegyületeket R2iOOH általános képletű peroxid-vegyületekkel reagáltatjuk. R2, OOH általános képletű peroxid-vegyületekként hidrpgénperoxidot, 2-6 szénatomos alkán-perkarbonsavakat használhatunk fel. A perkarbonsav-reagensek közül példaként a perecetsavat, perpropionilsavat, pervajsavat, pervaleriánsavat, hexánperkarbonsavat, és a megfelelő izomer perkarbonsavakat említjük meg. Perkarbonsav-reagensként igen előnyösen alkalmazhatunk perecetsavat, ebben az esetben R2i helyén acetil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyietekhez jutunk. A reakciót szerves oldószeres közegben, például benzolban, etilacetátban, acetonban, kloroformban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben hajtjuk végre. A reakdóelegyhez a perkarbonsavakban levő kénsav-szennyezés megkötése céljából bázist, például nátriumacetátot adhatunk. A reakciót —30 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen körülbelül 0—5 °C-on dolgozunk. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, például vízmentes nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követhetjük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint a reakció lezajlott, az elegyet megfelelő reagens, például nátriumszulfit vagy nátrium-hidrogénszulfit beadagolásával elbontjuk, majd ismert módon feldolgozzuk. A (XI) általános képletű vegyületeket a találmány b) eljárása értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű enol-származékokat halogénezőszerekkel reagáltatjuk. Halogénezőszerekként elemi halogéneket, így klórt, brómot vagy jódot, továbbá halogénatomot leadó reagenseket, így N-bróm-, N-klór- vagy N-jód-szukcinimidet, dibromantint, brómklórt vagy jódklórt alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű enol-vegyületeket szerves oldószer és aminbázis jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő halogénezőszerekkel. Szerves oldószerként például benzolt, kloroformot, toluolt vagy etilacetátot, aminbázisként pedig például trietilamint alkalmazhatunk. Az aminbázist legalább a kiindulási (IX) általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A halogénezőszert előnyösen az aminbázissal körülbelül ekvimoláris mennyiségben, célszerűen azonban annál valamivel kisebb mennyiségben használjuk fel. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követhetjük. A kapott termékből savas hidrolízissel alakítjuk ki a kívánt (XI) általános képletű 21-halogén-ketonokat. A hidrolízishez felhasznált sav jellege nem döntő jelentőségű tényező, savként például kénsavat, főszfoisavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A (XI) általános képletű 21-halogén-ketonokat a c,) eljárás következő lépésében, illetve a c2) eljárás szerint Kat(OR2i)n általános képletű vegyületekkel reagáltatva alakíthatjuk át (XII) általános képletű kortikoszteroidokká. A Kat(OR21)n általános képletű vegyületek negatív töltésű oxigénatomot tartalmazó anionból, így hidroxil-, vagy alkilkarboniloxi-ionból és szerves vagy szervetlen kationból állnak. Az anion töltését közömbösítő kation jelle5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
