178113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metil-szulfamoil benzamid származékok előállítására
7 178113 8 A találmány szerinti vegyületek farmakdógiai vizsgálata során mértük a vegyület hatását nyulak és patkányok húgyhólyagnyomására. A vizsgálatot a következőképpen hajtottuk végre: a pentobarbitollal narkotizált állatokat mesterségesen lélegeztettük. A bal oldali külső nyald vénába katétert vezettünk, melyen keresztül beadhattuk a vizsgálandó vegyületet tartalmazó intravénás injekciót. A húgyhólyagra ezután két urétert kapcsoltunk, melyeket két katéterhez csatlakoztattunk, ezek egyike a hólyagon belüli nyomást, a másik pedig a hólyag teltségét mérte. A hólyagot 0,9%-os vizes sóoldat egyenletes ütemben való áramoltatásával megtöltöttük. Az áramoltatási sebesség a nyulaknál 40 ml/perc, a patkánynál 5 ml/perc volt. Mértük a hólyagon belüli nyomást és az átáramoltatott víz térfogatát. A következő paramétereket vizsgáltuk: a hólyagon belüli nyomás az átáramoltatás előtt Pi a hólyagon belüli nyomás a vizelés megkezdésekor P2 fenti két nyomás különbsége P2 — P, = AP az átáramoltatott sóoldat mennyisége a kiválasztott vizelet mennyisége a hólyagban maradt vizelet mennyisége. A húgyhólyagnyomás mérését a következő feltételek betartása mellett hajtottuk végre:- az első átáramoltatás az előkészítés után 5 percig tartott,- a második átáramoltatást az első után 15 perccel hajtottuk végre,- a harmadik átáramoltatást a második után 5 perccel hajtottuk végre, A vizsgálatot nyulakon rendszeres és rövid ideig tartó, patkányokon pedig rövid ideig tartó hatóanyag adagolással végeztük el. A nyulakon következőképpen végeztük el a vizsgálatot: Kontrollként 10 nőstény nyúlból álló csoportot alkalmaztunk, melynek 2500 ±100 g volt az átlagos testsúlya. A rendszeres adagolás hatásának vizsgálatához 10 nőstény nyulat, melyek átlagos testsúlya 2500 ± 100 g volt, nyolc napon keresztül minden reggel N-( l-metil-2-pirrolidinil mietil )-2,3-dimetoxi-5- -metilszulfamoil-benzamiddal kezeltünk intramuszkuláris injekció form igában. Az alkalmazott dózis 10 mg/kg/nap volt. Az utolsó injekciót 30 perccel a kísérlet előtt adtuk be. A rövid ideig tartó adagolás hatásának vizsgálatához kétszer tíz nőstény nyúlnak, melyek átlagos testsúlya 2500 ± 100 g volt, intravénásán, 5 és 50 mg/testsúlykilogramm dózisban N-(l-metil-2-pirro 1 i d i n i 1 -metil)-2,3 -dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamidot adtunk. A rövid ideig tartó adagolás hatását patkányokon a következőképpen vizsgáltuk: a kontrollcsoportot 10, 490 ± 20 g átlagos testsúlyú nőstény patkány alkotta. 20 nőstény patkánynak, melyek átlagos testsúlya 480 ±20 g volt, N-(l-metil-2-pirro-1 i dinil-me til)-2 ß -dime toxi -5 -metilszulf amoil-benzamidot àâtunk intravénásán, 50 és 100 mg/testsúlykilogramm dózisokban. Mind a kontroll, mind pedig a vizsgált csoportokban az első átáramoltatást standardként használjuk a további átáramoltatásokhoz (az egyes állatok esetében saját korábbi eredményeik szolgálnak kontrollként). Az N-(l-metil-2-pirrdidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5- -metilszulfamoil-benzamid rövid ideig tartó alkalmazásának vizsgálata során az anyagot mind az egerekbe, mind pedig a patkányokba az első átáramoltatás végén injektáltuk be. A további két átáramoltatást 15 perccel később végeztük (ezt az eljárást követtük a kontrollcsoportoknál is, az azonos kísérleti feltételek biztosítása érdekében). A következő eredményeket kaptuk: az N-( 1 -metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamid intramuszkuláris alkalmazása 8 napon keresztül, 10 mg/testsúlykilogramm/nap dózisban a kontrollcsoporthoz képest módosítja a paraméterek értékét. AP értéke az első átáramdtatáskor mért értékhez képest körülbelül harmadával csökkent, a különbség a kontrdlhoz képest csökkent a harmadik átáramol tatásnál. Az átáramdtatott térfogat mennyisége jelentősen — körülbelül felére — csökkent a kontrdlhoz viszonyítva. Az N-( 1 -metil-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5- -metilszulfamoil-benzamid rövid ideig tartó, intravénás, 5 és 50 mg/testsúlykilogramm dózisban való adagolása esetén azt tapasztaltuk, hogy a második és harmadik átáramoltatás során ugyanezek a paraméterek változtak, ugyanolyan arányban és azonos előjellel, mint azt fent leírtuk. A különbségek a kontrollal összehasonlítva igen jelentősek és ezek alapján azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az N-( 1 -me til-2-pirrolidinil-metil)-2,3-dimetoxi-5-metilszulfamoil-benzamid anesztetizált nyulakban csökkenti a vizelési küszöböt. Patkányok esetében nem észleltük ugyanazokat a jelenségeket, mint a nyulaknál. Jelentős csökkenést tapasztaltunk azonban a vizelettérfogatban a második és harmadik átáramoltatás során, különösen akkor, ha az intravénás adagolás 50 mg/testsúlykilogramm dózissal történt. Az állatkísérletek eredményei megváltozott hólyagműködésre engednek következtetni, a változás fajspecifikus. Megvizsgáltuk a vegyületek hatását az emberi vizeletelválasztásra is. Az emberen végrehajtott gázos húgyhólyagnyomás vizsgálat a hólyag visszatartóképességének növekedését mutatta két olyan beteg esetében, akik súlyos, idegi alapú hólyagbántalmakban szenvedtek. Egy 34 éves, sderosis multiplex-ben szenvedő férfinak vizeletvisszatartási képtelensége és igen gyakori vizelési ingere vdt. A találmány szerinti vegyületből 100mg-ot tartalmazó ampullákból kettőt adtunk be intramuszkuláris an, ennek hatására a vizelési inger 150 ml hólyagtartalomnál lépett fel a kezelés előtti 80 ml-hez képest. Egy 58 éves nőnek ideges eredetű vizelési zavarai voltak, vizeletvisszatartási képtelenségben és gyakori vizelésben szenvedett. Két ampullát adtunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
