178110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7, 8- diklór- tetrahidro- izokinolin előállítására
178110 4 tása, reagáltatása és a gyűrűzárási reakció után még külön lépésben kell végrehajtani a gyűrű hidrogénezését, költséges hidrogénező berendezésben, platina-oxid katalizátor alkalmazásával. A találmányunk szerinti eljáráshoz ezzel szemben semmiféle különleges berendezés nem szükséges, és az egy lépésben végrehajtható, ha X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk — ebben az esetben 2 lépést takarítunk meg az ismert módszerhez képest — vagy két lépésben kivitelezhető, ha előbb az X helyén halogénatomot tartalmazó. (11) általános képletű vegyületet állítjuk elő. További előnye új eljárásunknak, hogy a 75-80%-os kitermeléssel hajtható végre. Kísérleteink szerint az ismert Pomeranz-Fritsch reakció laboratóriumi méretben 45-50%-os, félüzemi méretben 23% körüli kitermeléssel valósítható meg. A hidrogénezési lépés ugyan 80%-os kitermelést ad, de az utólagos tisztítás hidrogénezés után igen nehéz, és csak 37%-os kitermeléssel hajtható végre. A találmányunk szerinti eljárás lényegét a reakcióvázlat szemlélteti, a (II) képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxilcsoport. A reakció akkor ' hajtható végre jó kitermeléssel, ha X jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport Az előállítási költségeket is figyelembe véve a legelőnyösebb, ha X jelentése hidroxilcsoport. A (II) általános képletű kiindulási anyagot bázis formájában vagy olyan savaddíciós sójaként használhatjuk fel, melyben a nitrogénatom közelében levő csoport térkitöltése nem olyan nagy, hogy gátolná a gyűrűzáródást vagy az annak előfeltételekén; kialakítandó alumínium-klorid komplex képződését. Bármely olyan só megfelelő, mely az irodalmi adatok szerint az előállítási eljárások során alkalmazható, különösen előnyösek azonban a lialogénhidrogénsavakkal képzett sók, elsősorban a sósavas sók. Alkalmazhatók ezenkívül például a foszfátok, a szulfátok, a szulfamátok, a metilszulfonátok, az acetátok, a maleátok, a nitrátok, a formiátok, az oxalátok és más, általánosan ismert sók is. Ha a kiindulási anyagot bázis formájában használjuk, az a reakcióelegyben in situ átalakul hidroklorid sóvá a reakció során fejlődő hidrogén-klorid gáz hatására. Más savakkal képzett sók is átalakíthatok hidioklorid sóvá hasonló módon a reakció során, ez az átalakítás szakember számára nem jelent nehézséget. Gyűrűzáró ágensként alumínium-kloridot alkalmazunk, mely Friedel-Crafts komplexet képez az X szubsztituenssel, ez a komplex gyűrűzáródással azonnal a kívánt termékké alakul. Az alumínium-kloridot alkalmazhatjuk sztöchiometrikus mennyiségben, a gyakorlatban a benzilamin 1 móljára számítva 2—3 mólekvivalensnyi mennyiségű alumínium-kloridot alkalmaznak. A gyűrűzárószer feleslegben való alkalmazása az előállítási költség növekedésén kívül semmiféle hátránnyal nem jár. Ha X jelentése hidroxilcsoport, egy mólekvivalensnyivel több alumínium-kloridot kell alkalmazni. Az alumínium-kloridhoz más sókat is keverhetünk az eutektikus elegy hőmérsékletének szabályozása vagy a reakció katalizálása céljából. Ilyen sók általánosságban az alkálifém-halogenidek vagy az ammónium-halogenidek, például az ammónium-klorid, a nátrium-klorid vagy a kálíum-klorid. Ezeket a sókat általában katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, azaz az alumínium-kloridhoz képest sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségben. A legelőnyösebb az alumínium-klorid/ammónium-klorid szervetlen reagens alkalmazása. A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a benzilamin származékot az aiumínium-kloriddal szerves oldószer kizárásával olyan hőmérsékleten reagáltatjuk, mely jó érintkezést biztosít a reagensek között. Általában a reakciót 160-210°C hőmérsékleten, 5-18 óra reakcióidő alkalmazásával hajtjuk végre. A reakcióidő természetesen függvénye a reakcióhőmérsékletnek, a reakciót általában addig folytatjuk, míg az átalakulás be nem fejeződik. Igen jó kitermelést érhetünk el, ha a reakciót 180-200 °C-on 8-12 óra hosszat folytatjuk. Ezen körülmények között, ha X jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport, a kitermelés 80—85%. A reakció során hidrogén-klorid fejlődés tapasztalható, a gázt ismert módon el kell nyeletni vagy el kell vezetni. À reakcióelegyet célszerűen az irodalomban ismert módon dolgozhatjuk fel. A feldolgozás általában a reakcióelegy lehűtéséből, az alumíniumsók eltávolításából és a termék extrahálásából és tisztításából áll. A (II) általános képletű kiindulási anyagot etanolamin N-benzilezésével állíthatjuk elő. Erre a célra 2,3-diklór-benzaldetiidet használunk redukáló körülmények között, majd a kapott terméket tionil-kloriddal kezeljük, ha a klórszármazékot kívánjuk előállítani. Azok a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxilcsoport, új vegyületek. Azt tapasztaltuk, hogy a reakciót magasabb hőmérsékleten végrehajtva sokkal kevésbé ingadoznak a 7,8-diklór-tetrahidro-izokinolin kitermelési értékei, ha a reakciót az iparihoz közelálló méretekben, nagy anyagmennyiségekkel hajtjuk végre. A találmányunk szerinti eljárásnak különösen az az előnyös foganatosítás-módja meglepő, melyben X jelentése a (II) általános képletben klóratom. Váratlan módon azt tapasztaltuk, hogy a reakció folyamán igen csekély mértékű a dehalogéneződés és a gyűrűn a halogénszubsztituensek átrendeződése. A benzilamin kiindulási anyag halogénszubsztituenseinek kicserélődése várhatóan megnehezítette volna a gyűrűzárási reakciót. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, melyben X jelentése terminális, nem-aktivált hidroxilcsoport. Ennek a foganatosítási módnak az alkalmazása esetén nincs szükség a halogénszármazék külön lépésben történő előállítására, és a reakció nagyon jó kitermeléssel hajtható végre. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni, anélkül, hogy oltalmi körét a példákra akarnánk korlátozni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
