178092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-cefém- v 6-alkoxi-penám származékok előállítására

11

178092

12

PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

1,58 (9H, szingulett),

2,15 (3H, szingulett),

3,23 és 3,53 (2H, AB-kvartett, J = 18 Hz),

5,37 (1H, szingulett),

7,55—8,40 (4H, multiplett).

Az előbbi eljárás szerint előállított 2,70 g 3-met i 1 - 7 - p -nitro-benzolszulfenil-imino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert 50 ml vízmentes metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben és —78 °C hőmérsékleten lítium-metilát-oldatot adunk, melyet 231 mg fémlítiumból és 20 ml vízmentes metanolból készítünk. A reakcióelegyet 30 percig —78 °C hőmérsékleten keveijük, majd 70 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk hozzá és további 3,5 óra hosszat —78 °C hőmérsékleten addig keveijük, míg átlátszó oldatot nem kapunk. A reakció befejezése után a reakcióelegyhez

2,40 ml ecetsavat, majd 70 ml vizet adunk. Az elegyet ezután 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A 'kapott nyers terméket oszlopkromatográflával, szilikagél és benzol : etil-acetát (10:1 térfogatarány) eluálóelegy alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással 1,45 g 7a-metoxi-3-metil-7|3-p-nitro-benzolszulfenil-amino- 3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk.

Olvadáspont: 120—121 °C,

Infravörös-spektrum (Nujol): 3300, 1765 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

1.52 2,12 3,15

3.53 4,48 4,88 7,27-és 3,38-8,28

(9H, szingulett),

(3H, szingulett),

(2H, AB-kvartett, J = 18 Hz), (3H, szingulett),

(1H, szingulett),

(1H, szingulett),

(4H, multiplett).

10

15

20

25

30

35

40

7. példa

7a-Metoxi-3-metil-7|3-p-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter

45

205 mg 3-metil-7(3-p-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem- 4-karbonsav-t-butil-észtert 3 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 0,08 ml trietil-amint, majd 73,8 mg N-klór-szukcinimidet adunk, és a reakcióelegyet 50 1 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután ismét 0,04 ml trietil-amint és 42,5 mg N-klór-szukcinimidet adunk és az elegyet 30 percig 40 °C hőmérsékleten tovább keverjük. A reakció befejezése után az oldhatatlan anya- 55 gokat leszűqük és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával (rétegvastagság 0,2 cm, méret 20 x 20 cm, benzol : etil-acetát eluálószer 10 :1 térfogatarány) szilikagélen tisztítjuk. Az eljá- 60 rással 134 mg 3-metil-7-p-nitro-benzolszulfenil-imino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk.

Ezt a terméket az 5. példában leírt eljárás szerint lítium-metiláttal reagáltatva 72 mg címben megadott vegyületet kapunk. 65

7a-Metoxi-3-metil-7/j-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észter

8. példa

a) 2,0 g 3-metil-7a-o-benzolszulfenil-amino-3-cefem-4-karbonsav-t-butil-észtert 100 ml benzolban oldunk. Az oldathoz keverés közben és szobahőmérsékleten 60,0 g aktív mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük. A reakció befejezése után az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az eljárással 1,72 g 3-metil-7-o-nitro-benzolszulfenil-imino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk.

Olvadáspont: 183—184 °C,

Infravörös-spektrum (Nujol): 1780 cm-1, PMR-spektrum (CDC13) ô ppm:

1,60 (9H, szingulett),

2,16 (3H, szingulett),

3,27 és 3,58 (2H, AB-kvartett, J = 19 Hz),

5,47 (1H, szingulett),

7,33—8,62 (4H, multiplett).

b) 70 mg 3-metil-7/3-o-nitro-benzolszulfínil-amino-3-cefem- 4-karbonsav-t-butil-észtert 1 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml kloroform elegyében oldunk, és az oldathoz egymást követően 0,45 ml kloroformban 93 mg kinolint, és 0,2 ml kloroformban 29 mg tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hoszszat -30 °C hőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 0°C hőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez újból 0,45 ml kloroformban 93 mg kinolint és

0. 2 ml kloroformban 29 mg tionil-kloridot adunk, és az oldatot egy éjjelen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 50 ml etil-acetátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist többször 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot bepároljuk, így olajos terméket kapunk, mely kinolint tartalmaz. Ezt az olajos anyagot oszlopkromatográfiával, szilikagél és benzol eluálóelegy alkalmazásával tisztítjuk. Az eljárással 36 mg tiszta 3-metil-7- - o -ni tro-benzolszulfenil-imino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, mely azonos az előbbi a) eljárás vizsgált mintájával.

Az így kapott 1,0 g 3-metil-7-o-nitro-benzolszulfenil-imin o-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észtert az

1. példa eljárása szerint reagáltatva 681 mg 7a-meto xi - 3 -metil -7/?-o-ni tro-benzolszulfenil-amino-3-cefem- 4-karbonsav-t-butil-észtert kapunk, melynek tulajdonsága azonos az 1. példa eljárása szerint előállított termék tulajdonságával.

9. példa

7a-Metoxi-3-metil-70-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem4-karbonsav-t-butil-észter

656 mg 3-metil-7/3-o-nitro-benzolszulfenil-amino-3-cefem- 4-karbonsav-t-butil-észtert 15 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz

6