178012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására
3 178012 4 nil-( 1 —4- szénatomos)-alkíl-csoport és Rj a fenti jelentésű, a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet (ahol R és Rí a fenti jelentésű) valamely R’-OH általános képletű alkohollá (mely képletben R’ a fenti jelentésű) átészterezünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) átáános képletű vegyületet sóvá vagy egy sót egy másik sóvá alakítunk. Eljárásunk szerint a (II) átáános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon kb. 50-200 °C-ra, előnyösen mintegy 100—150*C-ra történő hevítéssel végezhetjük el. A reakciót oldószer vagy oldószer-elegy jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluol, xilol), klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroform), ákoholokat (pl. butanol vagy izobutanol), étereket (pl. dibutiléter, díoxán vagy dietilénglikoldimetiléter), dimetilformamidot, dimetilszáfoxidot stb. vagy ezek elegyeit ákámazhatjuk. Nyilvánváó, hogy a reakcióhőmérsékletnél magasabb forráspontú oldószert ákámazhatunk vagy a fenti hőmérséklet-tartományban forró oldószer felhasznáása esetén visszafolyató hűtő alkámazása mellett dolgozhatunk. A reakcióná oldószerként előnyösen dime tilformamidot vagy toluolt ákalmazhatunk. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és áltáában kb. 15 perc és 18 óra közötti időtartam. Amennyiben a reakciót az előnyös, kb. 100—150°C-os hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, a reakcióidő előnyösen 15-720 perc, különösen előnyösen kb. 15—120 perc. Amennyiben oldószerként váamely ákoholt ákámazunk, az átészterezés elkerülése céljából a kiindulási anyag ákohol-komponensének megfelelő ákoholt kell használni. Eljárásunk másik, különösen előnyös fogan at osítási módja szerint a reakciót váamely bázis jelenlétében végezzük el, ilyenkor lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten dolgozhatunk. Bázis jelenlétében kb. 0-80 °C-on, célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el a ciklizációt. Bázisként szervetlen bázisokat (pl. ákálifémhidroxidokat mint pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot, ákáliföldfémhidroxidokat pl. báriumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot, karbonátokat pl. nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot, vagy hidrogénkarbonátokat pl. nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot) vagy szerves bázisokat (pl. dimetilamint, trietilamint, etildiizopropil amint stb.) alkámazhatunk. A bázis jelenlétében történő gyűrűzárást megfelelő iners oldószerben vagy oldószer-elegyben hajthatjuk végre. Reakcióközegként a korábbiakban felsorolt oldószereket ákalmazhatjuk. Szervetlen bázisok jelenléte esetén a reakciót célszerűen víztartámú oldószer-elegyben, illetve víz jelenlétében kétfázisú oldószer-rendszerben (pl. metilénklorid-víz) végezhetjük el. Amennyiben a korábbiakban említett átészterezést szándékosan elő kívánjuk idézni, úgy előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk. Eljárásunk szerint az átészterezést az (I) átalános képletű vegyület és a megfelelő ákohol kb. 25—150 X-os hőmérsékleten történő melegítésével hajthatjuk végre. Az átészterezést előnyösen bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen alkálifém-alkoholátokat, alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat stb. alkámazhatunk. Természetesen a beadagolt ákoholnak megfelelő ákoholátot kell alkámazni. Az átészterezést iners szerves oldószerben végezzük el. Reakcióközegként váamely aromás szénhidrogént (pl. benzol vagy xilol), étert (pl. dioxán, tetrahidrofurán vagy etilénglikoldímetiléter), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. ákámazhatunk. A reakcióhőmérsékleten folyékony ákohol-reaktáns a reakcióközeg szerepét is betöltheti. A (II) áltáános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) áltáános képletű vegyületet vagy (IV) vagy (V) átáános képletű tautomeijét (ahol Rj a fenti jelentésű) váamely (VI) áltáános képletű klórhangyasavészterrel reagáltatunk (mely képletben R a fenti jelentésű). A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot vagy kloroformot), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetilformamidot stb. vagy ezek elegyeit ákámazhatjuk. A reakciót víztartámú oldószerelegyben, illetve víz jelenlétében kétfázisú oldószer-rendszerben (pl. metilénklorid-víz) és végrehajthatjuk. Savmegkötőszerként pl. trietilamint, etildiizopropilamint, dimetilamint, piridint, ákáifémhidroxidokat stb. ákámazhatunk. Amennyiben a reakciót folyékony bázis jelenlétében végezzük el, ez az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót kb. -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0—10 “C-on végezhetjük el. A (II) áltáános képletű kiindulási anyagokat továbbá egy (VII) átáános képletű diákil-6-klór-pirimidin-2,4-dikarbamát-3-oxid (ahol R jelentése a fent megadott) és egy (VIII) áltáános képletű amin (mely képletben Rj jelentése a fent megadott) reakciójává is előálíthatjuk. A reakciót iners oldószerben vagy oldószer-elegyben végezhetjük el. Reakcióközegként klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénklorid vagy kloroform), aromás szénhidrogéneket (pl. toluol vagy xilol stb.) vagy ezek elegyeit alkámazhatjuk. A reakciót előnyösen iners gáz-atmoszférában (előnyösen argon vagy nitrogén) kb. 0-50 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Iners oldószer helyett a (VIII) átáános képletű amin feleslegét is ákámazhatjuk. Az Rj helyén 3-hidroxi-l-piperidinil- vagy 4-hidroxí-l-piperidinil-csoportot tartámazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen ez utóbbi eljárás-változattá állíthatjuk elő, minthogy a (III) átáános képletű vegyületekből vagy (IV) vagy (V) általános képletű tautomerjeikből kiinduló eljárás esetében a hidroxil-csoport karbamoilezése is bekövetkezhet és ez természetesen a kívánt (II) átalános képletű vegyület kitermelését csökkentené. A (III) átáános képletű vegyületek és (IV) vagy (V) áltáános képletű tautomeqeik ismertek vagy ismert vegyületekkel anáóg módon álíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
