178008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-pirido[2,3-b]benzotiazepin-származékok előállítására
5 178008 6 3. táblázat Hatóanyag Beadás Dózis Átlagos folt%-os EDío módja mg/kg terület mm2 gátlás mg/kg A 2. példa szerint kapott termék i.p. 0 66,7 ± 2,62-0,125 54,4 ± 3,26 18 0 90,8 ± 5,92 ___ 0,5 46,3 + 3,78 49 0,57 0 66,7 ± 2,62 ___ 1 25,1 ± 3,45 62 Dinátrium-kromoglükát i.v. 0 31,77 ±3,16 — 0,15 27,86 ± 3,82 12 0,31 30,5 ±2,59 4 0 72,46 ± 4,37 0,64 0,625 35,42 ± 5,02 51 0 31,77 ±3,16 — 1,25 2,30 ± 1,07 93 2,5 0,23 ± 0,23 99 5-(l ’-Metü-4 ’-piperazinil)-pirido[2,3-b][l ,5]benzotiazepin 10 g N-metil-piperazin 75 ml vízmentes toluollal készített oldatához egy részletben 12,4 g az 1.35 példa szerint előállított 5-klór-pirido[2,3-b][l,5]benzotiazepint adunk. A reakcióelegyet fokozatosan forrásig melegítjük, majd 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet savas vízbe öntjük, és a kapott elegyet fél órán át keverjük. A 40 vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, ammóniával pH = 8 értékre lúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd a kloroformot vákuumban lepároljuk. A kapott pépes maradékot éterrel megszilárdít- 45 juk, és a kivált 8 g nyers terméket 50 ml aceton és 40 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 5,7 g 5 -( 1 ’-metÜ-4’-piperazinil)-pirido[2,3-b][ 1,5 ]-benzotiazepint kapunk, op.: 137 *C. 3. példa (1 ,-Metil-4,-piperazinil)-pirido[2,3-b][ 1,5] -benzotiazepin-monofumarát 55 (I képle tű vegyület, R=CH3) előállítása 8,2 g 5-( 1 ’-metil-4-’-piperazinil)-pirido[2,3-b][ 1,5]-benzotiazepin 100 ml etanoüal készült oldatához hozzáadjuk 3 g fumársav 100 ml etanoüal készült 60 oldatát. A kapott elegyet 3 órán át forraljuk szobahőmérsékleten. Ezt követően a kivált csapadékot leszűrjük, 100 ml etanoüal mossuk, végül szárítjuk. Dy módon 8,4 g terméket kapunk. Olvadáspont: 200 ‘C. 65 4. példa 5-(l ’-piperazinil)-pirido[2,3-b][l ,5] benzotiazepin (I képletű vegyület, R=H) előállítása bázis formában 9,9 g 5-klór-pirido[2,3-b]]l,5] benzotiazepin és 6,8 g vízmentes piperazin 200 ml toluoüal készült oldatának elegyét 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakdóelegyhez lehűlés után hozzáadunk egy térfogatrésznyi vizet. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd dekantáljuk, a leülepedett anyagot 50 nü kloroformban feloldjuk, míg a vizes fázist 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100ml In sósavoldattal felvesszük. Ezután a savas oldatot éterrel mossuk, áüati szénnel kezeljük, majd ammóniaoldattal semlegesítjük. A képződött csapadékot 2 x 50 ml metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldat szárítása és vákuumban végzett bepárlása után pasztaszerű maradékot kapunk. A maradékot éterrel felvesszük, ekkor a kívánt termék kikristályosodik. Ily módon 7 g bázist kapunk 146 8C olvadásponttal. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű, az 5-ös helyzetben piperazinil-csoporttal szubsztituált pirido[2,3-b ][ 1,5 ]-benzotiazepin-származékok és gyógy ászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előáüítására - ahol R hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkü-csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű piperazin-vegyületet — ahol R jelentése a fenti - egy (III) általános 3
