178005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,3a,9,9a-tetrahidro- 4H- pirazolo [3,4-b]kinolin- 4-on származékok előállítására
3 178005 4 után extrakdóval nyeljük ki, kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás b) változata szerint előnyösen úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol Rí, Rí, R3, R4, 5 Rs, R6 és R7 jelentése a fenti — valamely szerves apoláris oldószerben, pl. xilolban, célszerűen 60 *C és 200 °C közötti hőmérsékleten melegítünk. Az oldószer eltávolítása után a végterméket a fenti módokon tisztítjuk. 10 A reakciók során melléktermékként III általános képletű vegyületek - ahol R,, R2, R3, R4, R5, Rí és R-, jelentése a fenti - keletkeznek. A II általános képletű vegyületek - ahol Rj, R2, R3, R4, Rs, Rí és R7 jelentése a fenti -15 újak. Előállításuk az irodalomból ismert módszerekkel történhet (Houben—Weyl: Methoden der organischen Chemie IV. kiadás, 7,2c 2310, 10,2 410). A találmány szerinti eljárással előállítható I álta- 20 lános képletű, új heterociklusos vegyületek gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. A gyulladáscsökkentő hatás vizsgálatát karragenin ödéma [C. A. Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544 (1962)] és vatta-granulóma [C. A. 25 Winter: J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 369 (1963)] teszteken—végeztük.—Néhány I általános képletű vegyület gyulladáscsökkentő hatását az I. táblázatban mutatjuk be. 30 A táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek ödémagátló hatása eléri, esetenként pedig túlhaladja a jelenleg használt gyulladáscsökkentők hatékonyságát. További előnyük, hogy per œ adagolás mellett is jól felszívódnak, és kedvező toxicitásuk mellett gyulladáscsökkentő hatásuk specifikus, azaz ödémagátláson felül gátolják a beültetett idegentest körül kialakuló saqszövet képződését is. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal részletesen ismertetjük: 1. példa 6-Klór-l ,3a,9,9a-tetrahidro-l ,3,3a,9a-tetrametil-4H-pirazolo[3,4-b ]kinolin-4-on 2,95 g (0,01 mól) 2-amino-5-klór-N’-(l,2-dimetil-3-oxo-l-butenil)-N-metil-benzhidrazidot 30 ml metanolban 0,81 g (0,015 mól) nátriummetiláttál 1 órát forralunk. Lehűtés után 30 ml vízzel hígítjuk, és egyszer 15 ml, majd kétszer 10 ml kloroformmal, a szerves fázist egyszer 10 ml vízzel extraháljuk. A ldoroformos részt szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kivált kristályokat háromszor 5 ml éterrel mossuk. A kapott 2,11 g (76%) 6-klór-l,3a,9,9a-tetrahidro- 1,3,3a,9a-tetrametil-4H-pirazolo[3,4-b]kinolin-4-on-t 8 ml benzol- és etil-acetát 3 :7 arányú elegyében forraljuk, a nem oldódó mellékterméket kiszűrjük. A szüredéket betöményítjük, 10 ml 40—70* petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Op.: 165—169 *C. A kiindulási 2-amino-5-klór-N’-(l,2-dimetíl-3-oxo-l-butenil)-N-metil-benzhidrazidot a következőképpen állítjuk elő: I. táblázat Gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata Vegyület Teszt: Karragenin ödéma Vatta granuloma Dózis: 30 mg/kg 100 mg/kg ip. p. 0. 30 mg/kg ip. 1,3a,9,9a-tetrahidro-1,3,3a,9a-tetrametü-4H-pirazolo [3,4-b ]kinolin-4-on-37%-39% 7-klór-1,3 a,9,9 a-tetrahidro-1,3,3 a,9a-tetrametil-4H-pirazolo[3,4-b ]kinolin-4-on-14% -29%-31% 6-klór-1,3a,9,9a-tetrahidro-1,3,3a,9a-tetrametü-4H-pirazolo[3,4-b ]kinolin-4-on-30% -32%-42% Phenylbutazone (4-butil-l ,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidin)-35% —30%x-40,9%xx-21% Acetilszalicilsav-40% —34%xxx XE. Marazzi-Uberti, C. Turba Arch. int. Pharmacodyn. 162, 378-397 (1966) XXT. Komatsu és munkatársai Arzneimittel-Forschung 22, 2099-2104 (1972) XXXD. Atkinson, E. Leach Agents and Actions 6/5, 657 (1976) 2
