178004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új enkefalin származékok előállítására
9 178004 10 3. lépés: D-norleuçfl-gÜdl-L-fenilalanil- L-prolin-amid 5,66 g (10 mmól) védett tetrapeptid-amidot (4. példa, 2. lépés) 100 ml metanolban feloldunk, és 0,69 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, majd a metanolos oldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, szüljük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 3,7 g (85%) cím szerinti tetrapeptid-amidot kapunk. R| 0,38-0,48. C22H33O4N5 -431,524 4. lépés: terc-butiloxikarbonil-L-tirozil-D-norleucil-glicil-I^fenilalanil-L-prolin-amid 1,4 g (5 mmól) terc-butiloxikarbonll-L-tirozint és 2,16 g (5 mmól) tetrapeptid-amidot (4. példa, 3. lépés) a 2. példa 3. lépésben leírt módon kondenzálunk, azzal az eltéréssel, hogy az amino-komponens dime tüformami dós oldatához nem adunk trietüamint. 3,0 g (86%) cím szerinti védett pentapeptid-amidot kapunk. Rj 0,4-0,5. C36H5o08N6 - 694,808 5. lépés: L-tirozil-D-norleucil-^icil-I^fenilalanil-L-prolin-amid-acetát-hidrát 2,1 g (3 mmól) védett pentapeptid-amidot (4. példa, 4. lépés) a 2. példa 4. lépésben leírt módon alakítunk tovább. 1,45 g (72%) cím szerinti pentapeptid-amid-acetát-hidrátot kapunk. Rf 0,47-0,52, Rf 0,92-0,98, [aß0 = + 26* (c = 1, In ecetsavban). C33H4809N6 -672,762 6. lépés: amidino-Ltirozil-D-norleucil-glicil-L-feirilalanil-L-prolin-amid-acetát-hidrát 5 0,7 g (1 mmól) pentapeptid-ami d-acetát-hidrá to t (4. példa, 5. lépés) a 2. példa 5. lépésben leírt módon alakítunk tovább. 0,57 g (80%) cím szerinti amidino-tetrapeptid-amid-sót kapunk. Rf 0,33-0,43, Rf 0,65-0,75, [aß°=+r (c = 1, In 10 ecetsavban). C34H5o09N8 -714,804 Szabadalmi igénypontok: % 15 1. Eljárás I általános kéjáetü - mely képletben Tyr, Gly és HN=C(NH2 )—Tyr—A-Gly—Phe-B I Phe jelentése L-tirozin-, glicin- illetve L-fenilalanin- 20 csoport, A jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú tioalkü-D-alfa-aminosav-csoport és B jelentése amino- vagy L-prolin-amid-csoport - új enkefalin-származékok savaddídós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a peptidkémiában szo- 25 kásos módon - lépésenként vagy fragmenskondenzációval - előállított megfelelő aminosavsorrendű és terminális amino-csoportot tartalmazó tetravagy pentapeptidek terminális amino-csoportját önmagában ismert módon guanidino-csoporttá ala- 30 kítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése főként központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű vegyidet 35 savaddídós sóját — ahol Tyr, Gly, Phe, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott - segédanyagokkal összekeverve a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerré alakítjuk. A kisfiáiért felei: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824513 - Zrínyi Nyomda, Budapest 5
