178003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-oxazolin-származékok előállítására
3 178003 4 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely racém vagy optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R3 és X jelentése a fenti - valamely (ül) általános képletű ß-amino-alkohollal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű aminoalkoholt a (H) általános képletű vegyülethez viszonyítva 1,1-1,3 mólegyenértéksúlynyi mennyiségben használjuk, és a reakciót vízmentes körülmények között inert oldószerben, az oldószer forráspontján folytatjuk le. Inert oldószerként célszerűen xilolt használunk, és a reakcióban keletkező vizet xilol-víz azeotrop elegy formájában folyamatosan kidesztilláljuk a rendszerből. A reakció 7-14 óra alatt megy végbe. A keletkezett tennék az esetek többségében a xilol ledesztillálása után egyszerű kristályosítással kinyerhető. Abban az esetben, ha a keletkezett termék olaj, a tisztítást magas vákuumban történő frakdonált desztillálóval végezzük. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek, valamint az előállításukra szolgáló eljárások ismertek az irodalomból [6 610 738 sz. holland szabadalmi leírás, Gazz. Chim. Ital., 77, 431 (1947), 860 303 sz. angol szabadalmi leírás, J. Org. Chem., 34, 1216 (1969), 1 224 723 sz. angol szabadalmi leírás, Arzneim. Forsch. (Drug. Res.) 23, 1353 (1973), 718 569 sz. német szabadalmi leírás, 2 413 153 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás]. A találmány szerinti eljárásban II általános képletű karbonsavként célszerűen a következő vegyületeket használhatjuk fel: 2-metil-2-fenoxi-propionsav, 2-metil-2-[4-(terc-butil)-fenoxi]-propionsav, 2-metil-2-(3-trifluormetil-fenoxi)-propionsav, 2-metil-2-(4-anilino-fenoxi)-propionsav, 2-metil-2-(4-benziloxi-fenoxi)-propionsav, 2-metil-2-(4-benzil-fenoxi)-propionsav, 1- , d- és d,l-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav, 2- [4-(4-jód-fenoxi)-fenoxi]-propionsav, 2-(4-fenilazo-fenoxi)-piopionsav, 2-[4-(4-klór-fenilazo)-fenoxi]-propionsav, 2-metil-2-(4-fenilazo -fenoxi)-propionsav, 2-metil-[4-(4-klór-fenilazo )-fenoxi]-propionsav. III általános képletű /3-amino-alkoholként előnyösen 2-amino-2-metil-l,3-propándiol, 2-amino-2- -etil-l,3-propándiol és 2-amino-2-hidroximetü-l,3- -propándiol használható fel. Az (I) általános képletű 2-oxazolin-származékok értékes farmakológiai aktivitással rendelkeznek, s elsősorban koleszterin- és lipidszint-csökkentő hatásúak. A farmakológiai vizsgálatokat a következő módon végeztük: 180—220g súlyú normolipémiás hím patkányokat 10 napon keresztül perorálisan kezeltünk a találmány szerinti vegyületek 3, 10, 30 és 100mg/kg-os dózisaival. Az állatokat a 11. napon elvéreztettük és a szérumból Zlatkis, A. et al. módszerével [J. Láb. Clin. Med., 41, 486 (1953)] meghatároztuk a szérum összkoleszterin-, valamint Van Handel, E. & Zilversmit, D. B. módszerével [J. Láb. Clin. Med., 50, 152 (1957)] a szérum triglicerid-mennyiségét. összehasonlító vegyületként az Atromid-S-t [2-metü-2-(4-klór-fenoxi)-propionsavetilészter] alkalmaztuk 100 és 300 mg/kg-os per os dózisokban. A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban foglaltuk össze. A táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek koleszterin- és trigliceridszint-csökkentő aktivitása jelentősen - néhány esetben közel két nagyságrenddel - meghaladja az összehasonlító vegyület (Atromid) aktivitását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban vagy egyéb biológiailag hatásos szerrel vagy szerekkel társítva a gyógyszerkészítésben szokásos adalék-, vivő- és segédanyagok felhasználásával, önmagukban ismert módon gyógyszerré alakíthatók át. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertei]ük. 1. példa d,1-2-1 l-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenoxi]-etil |-4,4-bisz(hidroxi-metil)-2-oxazolin 22,25 g (0,1 mól) d,l-2-[4-(4-Klór-fenpxi)-fenoxi}-propionsavat és 13,67 g (0,113 mól) 2-amino-2- -hidroximetil-l,3-propándiolt vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 350 ml vízmentes xilolban forralunk 7 órán át. A reakcióban keletkező víz azeotrop elegy formájában a vízelválasztó feltétben gyűlik össze, amelyből időszakonként eltávolítjuk. Amikor víz már nem távozik el a rendszerből, a forralást megszüntetjük és a reakcióelegyet két napon át állni hagyjuk. Ezután az állás közben kivált kristályokat szüljük, benzollal, n-hexánnal, végül vízzel iszapolva mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott d ,1-2-1 l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-etil I-4,4-bisz(hidroxi-metil)-2-oxazolin súlya 24,5 g (65%), op.: 108-110 °C. 2. példa 1-2-1 l-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenoxi]-etil 1-4,4- -bisz(hidroxi-metil)-2-oxazolin 29,25 g (0,1 mól) l-2-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsavat és 15,15 g (0,125 mól) 2-amino-2- -hidroximetil-l,3-propándiolt 350 ml vízmentes xilolban oldva, vízelválasztó feltéttel felszerelt készülékben 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A feltétben összegyűlt víz-xilol azeotrop elegyet időnként eltávolítjuk. Amikor több víz már nem távozik el a rendszerből, a forralást megszüntetjük, és a reakcióelegyet két napon át állni hagyjuk. Ezután az állás közben kivált kristályokat szűrjük, benzollá, n-hexánná, végül vízzel iszapolva mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott 1-2-1 l-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-etil |-4,4-bisz(hidroxi-metil)-2-oxazolin súlya 28,0 g (74,4%), op.: 113—113,5 °C, [a]ß° = -2° (c= 1%, etanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
