178001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinszerű hatással rendelkező új pentapeptidek és származékaik előállítására
7 178001 8 1,95 g (7 mmól) H-Phe-De-OH-t [J. T. Hill és W. F. Dunn: J. Med. Chem. 12, 737 (1969)] 10 ml piridinben szuszpendálunk, majd 0,98 ml (7 mmól) trietüamin és 2,72 g (7 mmól) Z-Gly -OTCP hozzáadása után oldódásig keverjük, és éjszakán át állni hagyjuk. A reackióelegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml etilacetátban és annyi 0,5 n kénsavban oldjuk fel, hogy a vizes fázis pH-ja 2-3 legyen. A szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldatban levő N-benziloxikarbonil-peptidet 3-szor 20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal kivonjuk. A nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot 0,5 n kénsavval megsavanyítjuk, a kivált pepiidet etilacetáttal kivonjuk, és az etilacetátos oldatot bepároljuk. A maradékot (Rf 0,5-0,6) 60 ml metanolban feloldjuk, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, ecetsavval kimossuk, majd a szűrletet és mosófolyadékot egyesítés után bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban kálium-hidroxid mellett szárítjuk. 1,87 g (80%) cím szerinti tripeptidet kapunk. Rf 0,35-0,45. 2. lépés: D-alanil-glicil- L-fenil al anil-L-izoleucin 1,68 g (5 mmól) H-Gly-Phe-Ile-OH-t (4. példa, 1. lépés) szuszpendálunk 5 ml piridinben, és 0,7 ml (5 mmól) trietilamin, valamint 2,02 g (5 mmól) Z-D-Ála-OTCP hozzáadása után oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. lépésben leirt módon dolgozzuk fel. A nyert párlási maradékot (R| 0,50-0,55) 50 ml 80%-os ecetsavban feloldjuk és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük és ecetsavval mossuk. Az ecetsav-oldatokat egyesítés után bepárdjuk, éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban kálium-hidroxid mellett szárítjuk. 1,7 g (84%) cím szerinti tetrapeptidet kapunk. Rf 0,10-0,15. 3. lépés: L-tirozil-D-alanil-glicil-L--fenilalanil-L-izoleucin 1,22 g (3 mmól) H-D-Ala-Gly-Phe-Ile-OH-t (4. példa, 2. lépés) 3 ml piridinben szuszpendálunk, és 0,42 ml (3 mmól) trietilamin, valamint 1,48 g (3 mmól) Z—Tyr—OTCP hozzáadása után oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. lépésben leírt módon dolgozzuk fel. A nyert párlási maradékot (Rf 0,55-0,60) 50 ml 80%-os ecetsavban feloldjuk, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük és ecetsavval mossuk. Az ecetsav-oldatokat egyesítés után bepároljuk, éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumuan Kálium-hidroxid mellett szárítjuk. 1,4 o (80%) cím szerinti pentapeptidet kapunk. Rf 0,08-0,12. Aminosav analízis: Gly = l,0, Alá = 1,0, Nie = 1,02, Tyr = 0,96, Phe = 1 (vonatkoztatási alap). 5. példa L-Tirozil-D-alanil-gUcii-L-feriilalanil-L-prolin előállítása 1. lépés glicil-L-fenilalanil-L-prolin 5,25 g (20 mmól) H-Phe-Pro-OH-t [S. Bajusz és T. Lázár: Acta Chim. [Budapest 48, 111 (1966)] 20 ml piridinben szuszpendálunk, és 2,8 ml (20 mmól) trietilamin, valamint 7,77 g (20 mmól) Z-Gly-OTCP hozzáadása után oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 4. példa 1. lépésében leírt módon dolgozzuk fel. A párlási maradékként kapott terméket (Rf 0,5 —0,6) 100 ml metanolban feloldjuk és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, és az oldatokat egyesítés után bepároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 5,43 g (85%) cím szerinti tripeptidet kapunk. Rf 0,31-0,38. 2. lépés: D-alanil-glicil-L-fenilalanil-L-prolin 3,2 g (10 mmól) H-Gly-Phe-Pro-OH-t (5. példa, 1. lépés) 10 ml piridinben szuszpendálunk, és 1,4 ml (10 mmól) trietilamin, valamint 4,03 g (10 mmól) Z—D—Ala-OTCP hozzáadása után oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 4. példa 1. lépésében leírt módon dolgozzuk fel. A nyert párlási maradékot (Rf 0,42-0,52) 80 ml metanolban oldjuk, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, és a metanolos oldatokat egyesítés után bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 3,2 g (82%) cím szerinti tetrapeptidet kapunk. Rf 0,07-0,11. 3. lépés: benziloxikarbonil-L-tirozil-D--alanil-glicil-L-fenilalanil-L-prolin 3,12 g (8 mmól) H-D-Ala-Gly-Phe-Pro-OH-t (5. példa, 2. lépés) 15 ml piridinben szuszpendálunk, és 1,12 ml (8 mmól) trietilamin, valamint 3,95 g (8 mmól) Z—Tyr—OTCP hozzáadása után oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a 4. példa 1. lépésében leírt módon dolgozzuk fel. A párlási maradékként kapott terméket éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 4,4 g (80%) cím szerinti védett pentapeptidet kapunk. R? 0,3-0,4. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
