178001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinszerű hatással rendelkező új pentapeptidek és származékaik előállítására
MAGTAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 178001 (§) Bejelentés napja: 1976. IX. 16. (GO-1350) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1981. VII. 28. HIVATAL Megjelent: 1982. XI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Bajusz Sándor tanár, dr. Rónai András orvos, dr. Székely József orvos, Gyógyszerkutató Intézet dr. Gráf László vegyész, Mohai Lászlóné vegyésztechnikus, Budapest Budapest Eljárás morfin-szerű hatással rendelkező új pentapeptidek és származékaik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I általános képletű — mely képletben Tyr, Gly, Phe és Pro jelentése a szakirodalomnak [pl. J. Biol. Chem., 247, 977 (1972)] megfelelően 5 L-tirozin-, gjicin-, L-fenilalanin- illetve L-prolin-csoport, A jelentése D-konfigurációjú alfa-aminosav-csoport, melynek oldallánca rövid szénláncú alkilvagy tioalkil-csoport, 10 X jelentése oxigénatom vagy =NH -csoport és Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkil-csoport — új pentapeptidek és származékaik, valamint azok sóinak előállítására. 15 Ismeretes, hogy a természetes eredeti metionin-enkefalin (II) és leucin-enkefalin (III), amelyek közül a II képletű pentapeptid a (3-lipotropin 61-65 fragmensének felel meg, morfin-szerű hatás- 2o sál rendelkezik [J. Hughes és munkatársai: Nature, 258, 577 (1975)]. A II és III képletű vegyületek morfin-szerű hatása abban nyilvánul meg, hogy in vitro opiat receptorokhoz kötődnek. In vivo hatékonyságuk azonban már vitatható, a morfinra jel- 25 lemző analgetikus hatást csak a nagyobb tagszámú (3-lipotropin fragmensek pl. a 61—67 és 61—69 fragmens esetében lehetett egyértelműen kimutatni [L. Gráf és munkatársai: Nature (1976) közlés alatt]. Ezideig nem sikerült előállítani olyan penta- 30 peptid-származékot vagy analógot, amelynek in vitro aktivitása meghaladta volna a Met-enkefalinét, vagy akár a kevésbé hatékony Leu-enkefalinét [L. Terenius és munkatársai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 71, 175 (1976)], illetve analgetikus hatása egyértelműen bizonyítható lett volna. A találmány célja olyan új pentapeptidek és pentapeptid-származékok előállítása, amelyek morfin-szerű hatása in vivo is megnyüvánul. Azt találtuk, hogy a II és III képletű enkefalinok molekulájának módosításával, a Gly2 és Leu5, illetve Met5 aminosav-csoport helyettesítésével előállíthatók olyan pentapeptidek és pentapeptid-származékok, amelyek a morfinéval összemérhető analgetikus hatással rendelkeznek. Előnyösnek találtuk, ha a GlyJ helyébe rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú tio-alkil-oldalláncú D-aminosav-csoportot építünk és a Leu5, illetve Met5 részt rövidszéniáncú alkil-oldalláncú aminosav-csoporttal vagy rövidszénláncú alkil-oldalláncú gyűrűs iminosav-csoporttal, illetve ezek észter- vagy amid-származékával helyettesítjük. Fentiek alapján a találmány eljárás az I általános képletű - ahol A, X és Y jelentése a fenti - pentapeptidek és pentapeptid-származékok, valamint azok sóinak előállítására, mely abban áll, hogy L-prolint, illetve észter- vagy amid-származékát a peptidkémiában ismert módon a rendre következő, amino-terminálison lehasítható védőcsoporttal 178001
