177982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin-1,4-dioxid származékok előállítására
3 177982 4 mólarányt tartunk fenn a reakció teljes ideje alatt, s a kapott (II) képletű benzofuroxán és a (III) általános képletű metilglioxál-dialkilacetál reakciójánál szerves oldószerként valamely 3—7 szénatomos, magasabbrendű, célszerűen elágazó szénláncú alka- 5 ndt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás alapját az a felismerés képezi, hogy a benzofuroxán és a metilglioxál-dialkilacetál reakciójának szelektív katalizátora — az ammóniumhidroxid — hatását a legked-10 vezőbben 3—7 szénatomos, magasabbrendű, célszerűen elágazó szénláncú alkanolokban fejti ki. Ez a felismerés meglepő, mivel az ismert eljárások során alkalmazott, alkanol típusú oldószerek (metanol, etanol, n-propanol) egyikénél sem tapasztalható ez 15 a kedvező hatás (1 308 370 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Megvizsgáltuk benzofuroxán és metilglioxál-dimetilacetál laboratóriumi méretű reakcióját különböző alkanolokban. A kapott termelés, olvadáspont és 20 hatóanyag-tartalom adatokat az I. táblázatban tüntetjük fel. Benzofuroxán és metilglioxál-dimetflacetál reakciója különféle oldószerek jelenlétében Oldószer Termelés, % Hatóanyag tartalom Op., °C 30 Metanol 30,0 93,5 139-140 Etanol 68,6 94,8 145-146 n-Propanol 70,2 95,8 145-147 35 szek-Butanol 82,0 97,9 148-149 terc-Butanol 90,0 99,1 149-150 szek-Amilalkohol 80,4 98,2 148-149 terc-Amilalkohol 91,4 98,9 149-150 szek-2-Heptanol 90,0 98,7 149-15040 A táblázatból jól látható, hogy egyenes szénláncú alkanol alkalmazásakor legfeljebb 70% körüli termelés érhető el, s a képződött anyag benzofuroxánnal és melléktermékekkel szennyezett, 45 ezzel összhangban az olvadáspontja is alacsony. Ha viszont valamely 3-7 szénatomos, magasabbrendű, célszerűen elágazó alkanolt használunk, 80—91% termelést érünk el,.s a kapott termék tisztasága is megfelelő: hatóanyag-tartalma 98-99%. 50 A találmány szerinti eljárásnál célszerűen úgy járunk el, hogy az o-nitro-anilint metanolos oldatban a nátriumhipoklorit és káliumhidroxid elegyéhez adagoljuk. Az adagolást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakció teljes ideje alatt az o-nitro- 55 -anilin és a nátriumhipoklorit mólaránya 1 :17,15 értékről folyamatosan változzon 1 :3,74 arányra. Ez a megoldás még ipari méretű kivitelezésnél is kiküszöböli a reakcióelegy helyi túlhevülését és a reakcióhőmérséklet lökésszerű változását, s ily módon a <50 reakció jól szabályozható. A találmány szerinti eljárásnál mindig megfelelő feleslegben van jelen az oxidálószer az o-nitro-anilin mennyiségéhez képest, így könnyen tartható a reakció optimális 15 °C alatti hőmérséklete, és kátrányosodás nem követ 65 kezik be, ami egyébként megfelelő az Org. Synth. Coll. Vd. IV. 74. oldalán található kitanítás alapján. A találmány szerinti eljárás második reakciólépésében, a benzofuroxán és a metilglioxál-dialkilacetál reakciójánál a 3-7 szénatomos, magasabbrendű alkohol, víz és ammónia arányát (24—4) : : (8—1) : 1 határok között tartjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai a kereskedelemből beszerezhetők illetve ismert módon előállíthatok: o-nitro-anilin (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 12, 687) metilglioxál-dialkilacetál (Berichte, 47, 3356). A találmány szerinti eljárás előnyei a következőképpen foglalhatók össze: Az első reakciólépésben, az o-nitro-anilin és a nátriumhipoklorit reakciójánál az üzemi léptékben rendkívül veszélyes oxidációs folyamat jól ellenőrizhetővé és biztonságossá vált. A reakció -ipari méretben is 96%-os termeléssel kivitelezhető. A benzofuroxán és a metilglioxál-dialkilacetál reakciójánál 80—90%-os termelés érhető el, mind laboratóriumi, mind pedig üzemi méretben. Ez a kedvező hozam szükségtelenné teszi a 169 049 sz. magyar szabadalmi leírás eljárásánál alkalmazott benzofuroxán-visszanyerést is. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárásnál szerves oldószerként alkanolt alkalmazunk, nem jelentkeznek a dimetilformamid és dimetilszulfoxid használatakor az ismert eljárásnál tapasztalható hátrányok, nevezetesen az, hogy az említett oldószerek egyrészt már eleve tartalmaznak szenynyező anyagokat, másrészt pedig bázikus közegben melléktermékeket adnak (Chem. Ztg., 82,33/1958). Az ismert eljárásnál képződő melléktermékek részben reakcióba lépnek a keletkező 2-formilkinoxalin-l,4-dioxiddal illetve acetáljával, részben pedig a további, gyógyászati célokra szolgáló termékek szintézisei során beépülnek a molekulába, s a végterméket maradandóan szennyezik. (E szennyezések kromatográfiás és tömegspektroszkópiás módszerekkel kimutathatók.) A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa A) Benzofuroxán előállítása. 1400 liter metanolban feloldunk 250,0 kg (1,81 kmól) o-nitro-anilint, majd ezt követően 140 kg (2,5 kmól) káliumhidroxidot adagolunk hoz- 2á, miközben az elegy hőmérséklete 40—50°C-ra emelkedik. Egy órán át történő keverés után az elegy hőmérsékletét 20—25 °C-ra hűtjük vissza és keverés közben megkezdjük a 0 °C-ra hűtött 3400 liter, 8,9%-os aktív klórtartalmú (8,57 kmól) nátriumhipoldorit-oldatba való adagolását. Ezt olyan ütemben végezzük, hogy az adagolás teljes ideje alatt az o-nitro-anilin/nátriumhipoklorit arány 1 :17,15-ről 1 :3,74-re fokozatosan változzék) (ellenőrzése UV spektrofotometriás koncentráció-meghatározással történik). Ilyen körülmények között 2
