177973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiokarbaminsav-hidroxi-alkilészterek előállítására
3 177973 4 nil- vagy 4-fenil-anüno-fenil-csoport, emellett a szubsztituensek elsősorban a fenil-oxi-, illetve a fenil-amino-csoporton és előnyösen ennek a csoportnak 4-helyzetében vannak jelen, és „alk” a -(CH2)n-csőport, ahol n = 2, 3 vagy 4. A találmány elsősorban azon I általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében Ri a 4-(4-nitro-fenil-oxi)-fenil- vagy a 4-(4-nitro-fenil-amino)-fenil-csoport, és „alk” a -(CH2)n-csoport, ahol n = 2, 3 vagy 4, előnyösen 2. Az új vegyületek a találmány szerint több eljárással állíthatók elő. így az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely II általános képletű izotiocianát-vegyületet — ahol Ri a fenti jelentésű - egy III általános képletű merkaptoalkil-vegyülettel - ahol „alk” jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót előnyösen megfelelő iners, főképpen poláros oldó- vagy hígítószer jelenlétében, vagy anélkül hajtjuk végre. Az oldó- vagy hígítcszer például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakciót kívánt esetben, vagy ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben végezzük, általában kb. 0—50 °C, előnyösen kb. 10—30 °C hőmérséklettartományban, és/vagy inersgáz, így nitrogén átvezetése mellett. A II és III általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok. Az I általános képletű új vegyületeket előállíthatjuk továbbá úgy, hogy valamely IV általános képletű ditiokarbaminsav — ahol Rj a fenti jelentésű - sóját valamely V általános képletű vegyülettel - ahol Yi és Y2 együtt epoxicsoportot jelentenek, vagy Yj 'reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot és Y2 hidroxilcsoport és alk a fenti jelentésű — reagáltatjuk. Egy IV általános képletű vegyület sója elsősorban ammóniumsó. Az Yj reakcióképes észterezett hidroxilcsoport elsősorban halogénatom, amely előnyösen 9-nél nagyobb atomszámú, főképpen klórvagy bróm-, valamint jódatom, továbbá egy szerves szulfonil-oxi-csoport, így rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxi-, például metil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfoníl-oxi-, például 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-, 4-bróm-fenil-szulfonil-oxi- vagy 3-nitro-fenil-szulfonil-oxicsoport. A reakciót önmagában ismert módon végezzük, így előnyösen oldó- vagy hígítószer jelenlétében, vagy anélkül. Az oldószer például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakciót - ha szükséges - hűtés vagy melegítés közben végezzük, zárt edényben és/vagy inersgáz-, például nitrogénatmoszférában. A IV általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk önmagában ismert módon, például úgy, hogy valamely VI általános képletű anilinvegyületet - ahol Rt a fenti jelentésű — vizes ammónium-hidroxid jelenlétében szén-diszulfiddal, vagy alkálifém-xantogenáttal, így kálíum-xantogenáttal kezelünk. A legfontosabb V általános képletű vegyületek — a név szerint említett kiindulási anyagok - ismertek, és a továbbiak az ismertekhez hasonlóan előállíthatok. Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely VII általános képletű ditiokarbaminsavészterben - ahol Y3 jelentése védett hidroxil-csoport, az Y3 csoportot szolvolízissel hidroxilcsoporttá alakítjuk át. Az Y3 védett hidroxil-csoport elsősorban acil-oxi-csoport, így észeterezett vagy amidált karboxil-oxi-csoportok, így rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportok, például terc-butoxi-karbonil-oxivagy etoxi-karbonil-oxi-csoport, aralkoxi-karbonil-oxi-, így fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-oxi-csoportok, például benzil-oxi-karbonil-oxi-csoport, továbbá halogén-karbonil-oxi-csoportok, például klór-karbonil-oxi-csoport, adott esetben halogénezett, így fluorozott rövidszénláncú alkanoü-oxi-csoportok, például formil-oxi-, vagy trifluor-acetoxi-csoport, előnyösen acetil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoportok, továbbá szilil-oxi-csoportók, például trimetil-szilil-oxi-csoport. Az Y3 csoport szolvolízisét hidroxilcsoporttá előnyösen hidrolízissel hajtjuk végre, amit előnyösen savas szerek, példáid vizes ásványi sav, így kénsav, vagy hidrogénhalogenidek, vagy valamely szerves sav, például megfelelő karbonsav, így valamely a-halogén-alkánkarbonsav, például trifluorvagy klór-ecetsav, szerves szulfonsav, például benzol- vagy toluol-szulfonsav, vagy savas ioncserélő jelenlétében végzünk. Az oxi-karbonil-oxi-csoportok előnyösen savas szerekkel, így hidrogén-halogeniddel hidroHzálhatók. Igen megfelel például, ha a hidrolízist vizes savval végezzük, adott esetben ecetsavval keverve. A terc-butoxi-karbonil-oxi-csoport hidroxilcsoporttá szolvolizálható továbbá vízmentes körülmények között, megfelelő savval, így trifluor-ecetsawal végzett kezeléssel. A szolvolízishez szükség esetén vízzel elegyedő szerves oldószert, például rövidszénláncú alkanolt, így metanolt vagy etanolt, vagy dioxánt is alkalmazhatunk, és/vagy a szolvolízist melegítés közben végezhetjük. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az említett, elsősorban előnyös vegyületeket kapjuk. Az új vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk, amelyek elsősorban orális beadásra szolgálnak. Az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Ezek a gyógyszerkészítmények kb. 10-95% hatóanyagot tartalmaznak. Előnyösek az orális készítmények, így drazsék, tabletták, kapszulák, továbbá a szuszpenziók. A szilárd készítményeknél egy dózisegységforma hatóanyagtartalma kb. 0,l~l,5g, előnyösen kb. 0,25-1,0 g, a folyékony készítmények hatóanyagtartalma kb. 0,5-15%. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert íródon, példád a szokásos keverési, grandálási és drazsírozási eljárásokkal állítjuk elő. Orális gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő példád úgy, hogy a kívánt esetben mikronizált alakban levő hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal keverjük, a kapott keveréket adott esetben grandáljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
