177970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükózamin-származékok előállítására
15 177970 16 A 2. példában leírt eljárással megegyező módon kondenzáljuk a benzil-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-3-0-(D-l-karboxi-propil)-2-dezoxi-a-D-glükopiranozidot az L-alanil-D-glutaminsav-l-amid-7-benzilészter-hidrokloriddal, és a védőcsoportokat lehasítjuk. így a 2-acetamido-3-0-/D-l-[L-l-(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propü)-karbamoil-etil]-karbamoil-propil/-2-dezoxi-D-glükózt kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 60 g benzÜ-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid 600 ml dimetilformamiddal készített oldatához 10 g nátriumhidridet adunk, és 1,5 órán át keverjük 45°-on, nitrogén atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet 0°-ra hűtjük le, és 75 ml D,L-a-brómvajsav-etUésztert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1—1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és 50°-on, ecetsavval semlegesítjük, és az oldószert vízsugárszivattyúval előállított vákuumban ledesztilláljuk A maradékot metilénklorid és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist mégegyszer mossuk vízzel, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A nagy vákuumban szárított maradékot szilikagélből készült oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 85:15 arányú metilénklorid—etilacetát elegyet alkalmazva nyerjük a benzil-2- acetamido-4,6-0-benzilidén-3-0-(D- karboxi-propil)-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid-etilésztert amelynek optikai forgatóképessége [a]ß° =+113°±l° (kloroformban, c = 0,5), olvadáspontja 154° (metilénklorid-éter elegyből átkristályosítva), Rf = 0,21 és a benzil-2-acetamido-4,6-0- -benzilidén-3-0-(L-l -karboxi- propü)-2-dezoxi-a-D-glükopiranozid-etilésztert, melynek optikai forgatóképessége [ö]q° = +42° ± 1° (kloroformban, c=0,511), olvadáspontja 240° (etilácetátból átkristályosítva) és Rf-értéke 0,04. 38,1 g benzil-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-3-0- (D- l-karboxi-propil)-2-dezoxi-a-D- glükopiranozid-etilészter 300 ml metanollal készített oldatához 100 ml 1 n jéghideg sósavat adunk hozzá. A kikristályosodó terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így a benzil-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-3-0-(D-l--karboxi-propil)-2-dezoxi-a-D-glükopiranozidot kajnuk, mely 210—213°-on olvad, fajú = +110° ±1° (dimetilformamidban, c = 0,554). Hasonló módon nyerjük a benzil-2-acetamido-4,6-0-benzilidén-3-0-(L-l-karboxi-propil)-2-dezoxi-a-D-glükopiranozidot, mely 285°-on olvad, [aj^ = +71° ± 1° (dimetilformamidban, c = 0,589). 4. példa 5. példa 3,77 g 2-fenil-4,5-[3-0<D-l-karboxietil> -5,6-O-izopropilidén-D-glükofurano]-A2 -oxazolint keverünk 60 ml acetonitril és 15 ml dimetílformamid elegyében 1,4 ml trietilaminnal és 2,55 g N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonáttal 1,5 órán át, 0°-on, addig, míg tiszta oldatot nem nyerünk. Ezután 3,44 g L-alanil-D-glutaminsav-1- -amid- 7-benzilészter-hidrokloridot és további 1,4 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez, és 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután olajszivattyúval előállított vákuumban sziruppá pároljuk be, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform—aceton 8 :2 elegyet alkalmazunk. így egy színtelen, szilárd szirupot kapunk, mely éterrel eldörzsölve kristályosodik. Olvadáspontja 96-99°, [a]q° =+13° (kloroformban). A kristályos benzüésztert 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, dioxánban, szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidráivá, vákuumban történő bepárlás után nyerjük a megfelelő savat szirupos anyag alakjában. Ezt vízben 10 ml Dowex-50-H+-val keverjük szobahőmérsékleten 15 órán át. Szűrés és fagyasztva történő szárítás után egy színtelen por alakú anyagot nyerünk, melynek bomlás pontja 140°. A keletkezett 3,8 (69%) 2-benzoilamino-3-0-/D-l-[L-l-(D-l -karbamoil- 3-karboxi-propil)-l -karbamoil-etil]-karb amoil -etil/ -2 -de zoxi-a ,/3-D-glük óz a szárítás módjától függően változó mennyiségű kristályvizet tartalmaz. A fenti esetben 60°-on, 0,01 torr nyomáson 15 órán át történő szárítás után 1/3 menynyiségű kristályvizet tartalmaz. 6. példa 6,0 g 2-fenil-4,5-[3-0-(D-l-karboxipropil)-5,6-0-izopropilidén-D-glükofurano]-A - -oxazolint, 4,08 g N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonátot és 2,25 ml trietilamint keverünk 100 ml acetonitril és 25 ml dimetílformamid elegyében 1 órán át 0—5°-on, eközben tiszta oldatot kapunk. Ezután 5,55 g L-alanil-D-glutaminsav-l-amid-7-benzilészter-hidrokloridot és további 2,35 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez, és 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután olajszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 19 :1 arányú kloroform—etanol elegyet alkalmazunk. (Kitermelés 11,2 g, 99%.) 9 g ily módon nyert színtelen, szirupos anyagot 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében dioxánban hidrálunk, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 40 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében 1,5 ml trifluorecetsavval szobahőmérsékleten hidrolizáljuk. Ezután a vizet vákuumban lepároljuk, majd a maradékot víz hozzáadása után négyszer pároljuk szárazra, ezután vízben oldjuk és liofílizáljuk. A keletkezett 2-benzoilamino-3-0-/D-l-[L-l-(D-l-karbamoil-3-karboxi-propfl)-karbamofl-etil]-karbamoil-propil/-2-dezoxi-aj3-D-glükóz 0,5 mól vízzel kristályosodik, olvadáspontja 114—152°. [a]0° =+17° (metanolban). 7. példa 3,63 g 2-fenil-4,5-[3-0-karboximetfl-5,6-0- -izopropilidén-D-^ükofuranol-A2-oxazolint, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
