177970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükózamin-származékok előállítására
11 177970 12 Emellett tekintettel a molekulákban levő összes szubsztituensre, ha szükséges, főként abban az esetben, ha könnyen hidrolizálható O-acil-csoport van jelen, különösen kíméletesen végezzük a reakciókat, enyhén savas vagy bázisos anyagokkal, dacsonyabb koncentrációban, sztöchiometrikus mennyiségeket alkalmazva, megfelelő katalizátort, oldószert, hőmérsékleti és/vagy nyomásértékeket választva. A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon változatai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket végezzük el, vagy melyek során az eljárást egy tetszőleges lépésében megszakítjuk, vagy egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények során képzünk, vagy valamely reakcióképes származéka, vagy valamely sója dákjában alkdmazunk. Az eljárások során olyan kiindulási anyagokat alkdmazunk, melyek a fentiekben különösen értékesnek leírt vegyületekhez vezetnek. Szintén a tdálmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények, melyek az I áltdános képletű vegyületeket tartalmazzák. A tdálmány szerinti gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterdisan, például orálisan vagy rektálisan, vdamint parenterálisan adagolhatok. A készítmények a hatóanyagot egymagukban, vagy valamely, gyógyászatban felhasználható hordozóanyaggal együtt tartdmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű-fajtától, kortól és egyéni tulajdonságoktól, vdamint az adagolás módjától. Az új gyógyászati készítmények körülbelül 10—95%, előnyösen körülbelül 20—90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények különböző adagolási formájúak, például drazsék, tabletták, kúpok, kapszulák vagy ampullák. A gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerek szerint, például a konvencionális keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizdó eljárásokkd állíthatók elő. A már említett adagolási módokon kívül a gyógyászati készítményeket is főként ordis felhasználásra készítik, melynek során a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkd kombinálják, a keletkezett keveréket adott esetben granulálják, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben, vagy ha szükséges, alkdmas segédanyagok hozzáadásával tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozzák fel. Alkdmas hordozóanyagok főként töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, a mannit vagy a szorbit, a cellulóz készítmények és/vagy a kdciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát, vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, például keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával, zselatin, tragant, metücellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben töltőanyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítő, kereszthdós polivinilpirrolidon, agar, dginsav vagy ennek valamely sója, például a nátriumalginát, segédanyagok, elsősorban a folyástszabdyozó és síkosító anyagok, például a kovasav, tdkum, sztearinsav vagy ennek sói, például a magnézium- vagy a kdciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsé magok egy alkdmas, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattd ellátottak. Ehhez tömény cukoroldatokat használnak, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak. Megfelelő oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakkoldatokat, vagy a gyomornedv-rezisztens bevonatok elkészítéséhez megfelelő cellulóz készítmények, például acetilcellulózfoszfát vagy hidroxi-propilmetilcellulózftalát oldatát használjuk. A tabletták vagy a drazsé bevonatok színezőanyagokat vagy pigmentet tartdmazhatnak, azonosítás és a különböző hatóanyagtartdmú készítmények felismerése céljából. A következő példák a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetik. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adtuk meg. 1. példa 2,6 g Benzil-3-0-/D-l-[L-l-(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoü-etil]-karbamoil-etil/-2-dezoxi-2-propionilamino-D-glükopiranozid-benzilészter 67 ml 60%-os ecetsavval készített oldatát 0,6 g 5%-os pdládium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten a hidrogén felvétel befejeződéséig hidráljuk (a hidrálási idő így körülbelül 20 perc). A katdizátort kiszűrjük, kevés 60%-os ecetsawd utánamossuk, és a szűrletet vízsugárszivattyúvd előállított vákuumban szárazra pároljuk. így a benzil-3-0-/D-l-[L-l-(D-l-karbamoil-3-karboxi-propil)- karbamoil-etil]-karbamoíl-etil/-2- -dezoxi-2-pro pionil- amino-a-D-glükopiranozidot kapjuk, mely 155—160°-on olvad (bomlás közben). Az optiká forgatóképesség [a]p° = +105° ±1° (dimetilformamidban, c=0,58). A kiindulási anyagként dkdmazott benzil-3-0-/D-l-[L-l-(D-l-karbamoü-3- -karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-etÜ/-2-dezoxi-2-propionilamino-a-D-gjükopiranozid-benzilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 4,1 g benzil-2-amino-4,6-0-benzilidén-3-0- -(D-1 -karboxie til)-2-dezoxi-a-D- glükopiranozidot oldunk 200 ml metanol és 3 ml trietilamin elegyében, és 0,95 ml propionsavkloridot csepegtetünk hozzá keverés közben, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet két órán át keveqük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Ezután az oldat pH-ját 2 n jéghideg sósavval 4 értékre állítjuk, a kiváló terméket leszűrjük, vízzel utánamossuk, és vákuumban, nátriumhidroxid felett szárítjuk. Az így keletkezett benzil-4,6-0-benzilidén-3-0-(D-l -karboxietil)-2- dezoxi-2- - p r o p ionilamino-a-D-glükopiranozidot metanolból átkristályosíthatjuk, így 257° olvadáspontú terméket kapunk, [<*]d° =+132° ±1° (dimetilformamidban, C = 1,086). A keletkezett termék 3,1 g-ját 150 ml acetonitril és 0,9 ml trietilamin elegyében oldjuk, és az oldathoz 1,9 g N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonátot (Woodwards reagens K) adunk, és addig keveqük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
