177970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükózamin-származékok előállítására
21 177970 22 2-fenil4,5-/3-0-[l-metfl-l -(1-D-karbamoil-3-terc-butiloxikarbonil-propil)-karbamoil-etil]-5,6-0-izopropilidén-D-glükofurano/-A2 - -oxazolint kapunk, melynek optikai forgatóképessége [a]“ =+6° (kloroformban, c = 1,027), olvadáspontja 75-89° és Merck-szüikagél vékonyrétegen, kloroform-etanol 9 :1 rendszerben 0,35 Rf-értéket mutat. A fenti vegyület 8,3 g-ját 15 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten 20 ml trifluorecetsav, 60 ml metüénklorid és 2 ml víz elegyében. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A keletkezett rózsaszínű port 200 ml vízben oldjuk, és 0,5 g Darco-G-60 jelű aktív szén hozzáadásával derítjük. Szűrés és bepárlás után nyerjük a színtelen, amorf 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-[ 1-metil- 1-(D-l-marbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-etil J-karbamoil-metil-D-glükopiranózt, mely 110-120°-on olvad, [a]^° =+31° (vízben, c = 0,88), Rf = 0,52, aceton-etanol 1 :1 rendszerben (szilikagél vékonyrétegen, Merck). A termék 0,6 mól trifluorecetsawá és 1,7 mól vízzel kristályosodik. 14. példa értékre állítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot először éterrel, majd háromszor 20-20 ml jeges vízzel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. így a kristályos 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-karboximetil-ß- 5 -etil-D-glükopiranozidot kapjuk, mely 205-210°-on olvad és [“Id0 = (metanolban, c = 1,04). 10 15. példa 3 g 2-fenil4,5-[3-0-/(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoil-metil/-karbamoil-metil-5,6-0-izopropilidén-D-glükofurano]- 15 -A2-oxazolint hidrdizálunk 1,5 ml trifluorecetsavval 15 ml dimetoxietán és 15 ml víz elegyében, 40°-on 3 órán át. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel extraháljuk. A visszamaradó port vízben oldjuk, Darco-G-60 jelű 20 aktív szénnel derítjük, szűrjük, és liofüizáljuk. így egy színtelen, amorf anyagot kapunk, mely a 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-[(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoil-metil]-karbamoil-metil-D-glükóz. A termék olvadáspontja 115-155° 25 és [“]d° = +34° (vízben, c = 0,81), Rf = 0,28, kloroform-metanol 1 :1 rendszerben (Merck-szilíkagél vékonyrétegen). A 10. példában leírt eljárással megegyező módon állítjuk elő 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-karboximetil-^-etil-D-glükopiranozidból és az L-alanil-D-ghrtaminsav-a-amid-7-terc-butilészter trifluorecetsavas sójából 2-etoxi-N-karbetoxi-l,2-dihidrokinolinna1 a megfelelő glikopeptidet, melynek optikai forgatóképessége [ajp =— 23° (metanolban, c = 1,107) és 0,47 Rf-értéket mutat diklórmetán-etanol 8 :2 rendszerben. A glikopeptidet 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidráljuk, tetrahidrofurán-víz elegyben, és így a 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-[L-l-(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metfl-0-etil-D-glükopiranozidot kapjuk, mely 215—217°-on olvad, [a]p° = —22° (metanolban, c = 0,97), Rf = 0,36, kloroform-metanol 1 :1 rendszerben (Merck-szilikagél vékonyrétegen). A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-karboximetil- ß-etil-D-glükopiranozidot a következőképpen állítjuk elő: 2-fenil-4,5-[3-0-karboximetil-5,6-0- -izopropilidén-D-glükofurano]-A2 -oxazolint oldunk 0,1 n sósavas etanolban, és az oldatot 6 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etanolos nátriumetiláttal semlegesítjük, majd átszűqük egy réteg Merck-szilikagélen, az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot kétszer extraháljuk éterrel, szobahőmérsékleten. Etilacetátból átkristályosítva nyeqük a 2-benzamid o - 2-d e zoxi-3-O-karboximetü-ß-etil-D-glükopiranozidot, mely 185-188°-on olvad és Í“]d° = —35° (metanolban, c = 1,121). Ennek az észternek 9,4 g-ját 1,7 g káiumhidroxid 250 ml etand és 25 ml víz elegyével készített oldatával elszappanosítjuk 2 óra alatt szobahőmérsékleten. A reakdóelegy pH-ját 1 n sósavvá 3,5 30 Az alkalmazott kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8,0 g N-terc-butiloxikarbonil-glicil-D- glutaminsav-a-amid-'y-benzilésztert oldunk 6,3 ml trifluorecetsav és 7 ml diklóretán elegyében, majd 2 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, 35 ezt követően pedig 3 órán át melegítjük 45°-on. Ezután hűtés közben 12,1 ml trietilamint, 7,0 g 2-etoxi-N-karbetoxi-l ,2-dihidrokinolint (EEDQ) és 8,1 g 2-fenil-4,5-[3-0-karboximetil-5,6-0-izopropilidén D-glükofurano]-A2-oxazolint, és 20 ml dimetil- 40 formamidot adunk a reakcióelegyhez. 20 órán át melegítjük 40°-on, majd olajszivattyűvá előállított vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilénklorid és víz között megoszlatjuk. A metilénkloridos fázist szárítjuk, majd bepároljuk, így egy szi- 45 lárd maradékot kapunk, amelyet kétszer extrahálunk éterrel, és toluolból kristályosítunk át. így 8,25 g anyagot kapunk, mely 157°-on olvad, [a]p° = +10° (kloroformban, c = 1,48), Rf=0,35 (kloroform-etanol 9 :1 rendszerben, Merck-szilika- 50 gél vékonyrétegen). A keletkezett benzilésztert 1 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrájuk 100 ml tetrahidrofurán és 25 ml víz elegyében a hidrogénfel- 55 vétel befejeződéséig. A katáizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 250 g Merck-szilikagéten kromatografáljuk, eluálószerként kloroform-metanol 4 :1 elegyet ákámazva. így 5,8 g színtelen, amorf anyagot kapunk, mely a 60 2-fenil-4,5-[3-0-/(D-l -marbamoil-34carboxi-propü>karbamoil-metil/-karbamoil-metil-5,6-0-izopropilidén-D-^ükofurano}-A2 - oxazolin. A termék Merck-szilikagélből készült vékonyrétegen, kloroform-metanol 3 : ? rendszer- 65 ben 0,43 Rf-értéket mutat. 11
