177952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,9ß-diszubsztituált 2-tetrahidrofufuril 6,7-benzomorfánok előállítására
3 177952 4 Hogy az (1.1), illetve (1.2) sorozatba tartozó optikai antipódok közül melyik a balraforgató és melyik a jobbraforgató, azt egyedül a konfiguráció alapján elvileg lehetetlen meghatározni, hanem csak polariméteres mérésekkel lehet megállapítani. Azok- 5 ban az esetekben, amikor az optikai forgatóképességeket mértük, kimutattuk, hogy a II általános képletű alapvegyület forgatóképességének iránya a D-(—)-, illetve L-(+)-tetrahidrofurfurilcsoport bevezetésével nem változik meg. 0 Az I általános képletű vegyületek elnevezése az optikailag aktív vegyületeknél a fenti táblázatból láthatóan nem okoz nehézséget. Ha az ÍR, 5R, 9S, illetve IS, 5S, 9R jelöléseket alkalmazzuk, úgy ezzel a C-9 konfigurációt egyértelműen meghatá-15 rozzuk, és a kémiai jelölésben a j3-t elhagyhatjuk. Ezzel szemben a racém vegyületeknél előre nem lehet megállapítani, hogy a két lehetséges diasztereoizomer közül melyik fordul elő.. A találmány leírásban mindkét racém diasztereoizomert (±)— Î0 jellel jelöljük, és egymástól az „1 diasztereoizomer”, illetve „2 diasztereoizomer” jelző- által különböztetjük meg, és itt 1 és 2 az elválasztás sorrendjét jelenti. A találmány szerint az új vegyületek különféle 25 eljárásokkal állíthatók elő, ezek közül különösen előnyösek a következők: a) Egy II általános képletű nor-benzomorfánt — ebben a képletben R és R1 a fenti jelentésű — egy III általános képletű vegyülettel — ebben a 30 képletben X nukleofil kicserélhető csoportot, például halogénatomot, különösen klór-, brómvagy jódatomot, valamint arilszulfoniloxi-, aralkilszulfoniloxi- vagy alkilszulfoniloxi-csoportot jelent — alkilezünk. 35 A reakcióban a III általános képletű alkilezőszer számított mennyiségét vagy előnyösen fölöslegét alkalmazzuk, és célszerűen sávmegkötőszer, például trietilamin, diciklohexiletilamin, nátriumkarbonát, káliumkarbonát és kalciumoxid vagy előnyösen 40 nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében dolgozunk. Bár oldószer nélkül is reagáltathatunk, de célszerűbb iners oldószert, például kloroformot, toluolt, dietilétert, nitrometánt, tetrahidrofuránt, dimetilszulfoxidot és különösen dimetilformamidot alkal-45 mazni. Az oldószerek keverékeit is használhatjuk. Végül oldószerként az alkilezőszer, például tetrahidrofurfurilbromid fölöslege is szolgálhat. A reakció hőmérséklete tág határok között változhat, az alsó határt a túl kicsi reakciósebesség és a felső 50 határt a mellékreakciók fokozott fellépte határozza meg. Célszerűen 50 és 150 °C közötti, előnyösen 100 °C körüli hőmérsékletet alkalmazunk. Ha kevésbé reakcióképes alkilezőszerrel, például tetrahidrofurfurilkloriddal dolgozunk, úgy a reakciót katali- 55 tikus vagy egyenértéknyi mennyiségű káliumjodid vagy nátriumjodid hozzáadásával gyorsíthatjuk. b) Egy IV általános képletű karbonamidot vagy tioamidot — ebben a képletben R és R1 a már megadott jelentésű, és Y oxigén- vagy kénatomot 60 jelent — redukálunk. A karbonamidok, azaz az olyan IV általános képletű vegyületek redukciója, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent, különféle módszerekkel hajtható végre. Különösen előnyös nagy redukáló- 65 képességű komplex hidridekkel, különösen lítiumalumíniumhidriddel redukálni, amikor is a hidridet számított mennyiségben vagy fölöslegben, előnyösen kétszeres számított mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót célszerűen iners oldószerben, előnyösen dietiléterben, diizopropiléterben, különösen előnyösen tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakdó hőmérséklete tág határok között, előnyösen 0°C és az oldószer forráspontja között változhat. Ha olyan IV általános képletű O-acUszármazékokat redukálunk komplex fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel, amelyek képletében Y oxigénatomot jelent, úgy a karbonilcsoport redukcióján kívül ugyanakkor az O-acilcsoport is a redukció közben lehasad, és ebben az esetben olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent. A tioamidok, azaz olyan IV általános képletű vegyületek redukciója, amelyek képletében Y kénatomot jelent, lényegesen könnyebben megy végbe, mint a karbonamidoké. A redukciót komplex hidridekkel vagy naszcens hidrogénnel, például wnVM sósavban, cinkkel ecetsavban, alummiumamalgámmai vízben hajtjuk végre, de Raney-nikkellel is eltávolíthatjuk a ként, és elektrokémiai úton is redukálhatunk. Az erősebben redukáló szerek alkalmazásakor az O-acücsoportok a redukció során lehasíthatók, és ilyenkor olyan I általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent. c) Egy V általános képletű vegyületet redukálunk - ebben a képletben R, R* és Y a fenti jelentésű, és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot és A^ szerveden vagy szerves sav anionját jelenti. A reakciót a tiokarbonamidok redukálására használt bármely módszerrel végrehajthatjuk, korlátozást jelent azonban az V áltáános képletű vegyületek bomlékonysága és mellékreakriôkra, például hidrolízisre, aminolízisre való hajlamuk. Előnyösnek bizonyult az V általános képletű vegyületeket elkülönítés nélkül tovább feldolgozni. A kevésbé erősen redukáló komplex fémhidridek, például nátriumbórhidrid alkalmazása előnyös. A redukciót naszcens hidrogénnel vagy hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel is végre lehet hajtani. A redukció folyamán a reakciókörülményektől függően az O-acŰcsoportok is elmlfthatók. S A ^ általános képletű vegyületet - ebben képletben R és Rl a fenti jelentésű, és Z ogénatomot, hidroxil-, alkoxi-, acüoxi-, arilszuí~ vagy alkilszulfoniloxi-csoportot jelent - uruzarási reakciónak vetjük alá. A gyűrűzárást a Friedel-Crafts-reakdó köményei között alumíniumkloríddal széndiszulhan vagy másképpen, erős sarakkal, például 1 cnS°VVal va®r P°Üfoszforsawal, előnyösen 100 „ _0 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A uruzárás körülményei között az O-acücsoportok $y O-alkücsoportok lehasíthatók, és így szabad lolos hidroxilcsoportot tartalmazó■ (R=hidro- 13tom) I általános képletű vegyületeket kapunk. 2
